中國科學技術(shù)大學免疫學研究所魏海明教授、傅斌清教授和田志剛教授課題組合作研究發(fā)現(xiàn)，蛻膜自然殺傷細胞（NK細胞）高表達轉(zhuǎn)錄因子PBX1，能夠增強生長因子轉(zhuǎn)錄，促進胚胎發(fā)育；NK細胞PBX1功能異常與不明原因復發(fā)性流產(chǎn)病因存在相關(guān)性。

研究成果于2020年4月1日以“PBX1 Expression in Uterine Natural Killer Cells Drives Fetal Growth”為題，在線發(fā)表于《科學?轉(zhuǎn)化醫(yī)學》（Science Translational Medicine）（IF：17.161；2018）雜志，本研究揭示了一種蛻膜NK細胞促進胚胎發(fā)育的轉(zhuǎn)錄調(diào)控新機制，為基于蛻膜NK細胞的生殖相關(guān)疾病免疫治療提供新思路與新靶標。

圖1:蛻膜NK細胞促進胚胎發(fā)育。母胎界面NK細胞（黃色）仿佛“機器人保姆（Robotic Nannies）”滋養(yǎng)胚胎發(fā)育，而轉(zhuǎn)錄因子PBX1是驅(qū)動生長因子PTN（藍色）和OGN（白色）產(chǎn)生的強大發(fā)動機。（王國艷和陳磊繪制）

妊娠早期，母胎界面蛻膜組織中NK細胞迅速增加，可約占淋巴細胞總量的70%。中國科學技術(shù)大學魏海明教授課題組先前研究發(fā)現(xiàn)蛻膜NK細胞具有產(chǎn)生生長因子促進胚胎發(fā)育的重要功能，相關(guān)研究成果曾作為封面文章于2017年12月發(fā)表在免疫學頂級期刊《Immunity》。然而，調(diào)控蛻膜NK細胞產(chǎn)生生長因子促進胚胎發(fā)育的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子及分子機制尚不清楚，與不明原因復發(fā)性流產(chǎn)病因相關(guān)性也有待進一步探討。

轉(zhuǎn)錄因子的鑒定是確認新型功能細胞亞群的有力證據(jù)，課題組通過蛻膜NK細胞全基因篩選并結(jié)合產(chǎn)生生長因子蛻膜NK細胞亞群的分析，鑒定轉(zhuǎn)錄因子PBX1在產(chǎn)生生長因子的蛻膜NK細胞亞群中高表達。通過信號通路抗體芯片篩查發(fā)現(xiàn)，胚胎來源的HLA-G信號可以通過蛻膜NK細胞表面ILT2分子激活蛻膜NK細胞PI3K-AKT信號通路，驅(qū)動PBX1的表達。進一步通過染色質(zhì)免疫共沉淀測序分析，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子PBX1可以直接結(jié)合生長因子PTN和OGN的啟動子，增強其轉(zhuǎn)錄表達。

復發(fā)性流產(chǎn)是一種困擾妊娠期女性的常見妊娠相關(guān)疾病，嚴重影響生殖健康，而其中近50%患者病因不明，臨床診斷為不明原因復發(fā)性流產(chǎn)。課題組通過對不明原因復發(fā)性流產(chǎn)患者蛻膜組織基因檢測，發(fā)現(xiàn)患者PBX1低表達，且全外顯子測序結(jié)果提示患者蛻膜NK細胞中，存在PBX1^G21S功能性突變。NK細胞Pbx1條件型缺陷小鼠和表達PBX1^G21S的NK細胞轉(zhuǎn)輸小鼠，均出現(xiàn)胚胎生長受限表型，進一步證明蛻膜NK細胞PBX1功能異常與不明原因復發(fā)性流產(chǎn)病因存在相關(guān)性。

圖 2:轉(zhuǎn)錄因子PBX1 驅(qū)動蛻膜NK 細胞表達生長因子促進胚胎發(fā)育（Working model）。該研究鑒定了生理狀態(tài)下調(diào)控人蛻膜 NK 細胞產(chǎn)生生長因子的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子PBX1，闡釋了PBX1 的上、下游分子調(diào)控機制，揭示了 CD49a⁺PBX1⁺蛻膜 NK 細胞為孕早期產(chǎn)生生長因子促進胚胎發(fā)育的蛻膜 NK 細胞功能亞群；也為臨床不明原因復發(fā)性流產(chǎn)疾病診斷和治療提供新靶點、新策略。

中國科學技術(shù)大學生命科學與醫(yī)學部、中科院天然免疫與慢性疾病重點實驗室、合肥微尺度物質(zhì)科學研究中心和中國科大附屬第一醫(yī)院周永剛博士后為第一作者，魏海明教授、傅斌清教授和田志剛教授為本文共同通訊作者，清華大學董忠軍教授、上海交通大學沈楠教授、中科院上海營養(yǎng)與健康研究所張笑人教授、中國科大附屬第一醫(yī)院童先宏主任、鄭州大學附屬第一醫(yī)院孔祥東博士等參與研究工作。該研究工作得到科技部國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金和安徽省自然科學基金等經(jīng)費支持。

論文鏈接：https://stm.sciencemag.org/content/12/537/eaax1798

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總結(jié)

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