新冠肺炎（COVID-19）在全球范圍內(nèi)引發(fā)一場(chǎng)前所未有的公共衛(wèi)生危機(jī)。根據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，迄今為止，全世界已有超過(guò)5000萬(wàn)例COVID-19確診病例，超過(guò)130萬(wàn)人死亡。

2020年12月1日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞研究》（Cell Research）以”背靠背”的形式在線刊發(fā)了由中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所王祥喜研究員、浙江大學(xué)第一附屬醫(yī)院李蘭娟院士、軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院微生物流行病研究所秦成峰研究員、江蘇省疾病預(yù)防控制中心朱鳳才研究員、四川大學(xué)華西醫(yī)院李為民教授以及三優(yōu)生物醫(yī)藥有限公司等聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)合作完成的兩篇論文，題目分別為《Rational ?Development of a Human Antibody Cocktail that Deploys Multiple ?Functions to Confer Pan-SARS-CoVs Protection》和《Structure-based ?development of human antibody cocktails against ?SARS-CoV-2》。研究人員成功篩選到針對(duì)SARS-CoV-2 和 ?SARS-CoV具有高效中和能力的抗體雞尾酒組合，并揭示了其組合抗體潛在的協(xié)同機(jī)制。

隨著這種大流行病繼續(xù)在人群中傳播，有可能出現(xiàn)具有逃避單個(gè)抗體中和能力的病毒突變體。結(jié)合不同表位的兩種及兩種以上強(qiáng)效中和抗體的組合，可以確保對(duì)這些突變體的保護(hù)。本研究在團(tuán)隊(duì)前期篩選到的一株對(duì)冠狀病毒β家族有廣譜中和作用的人源化單克隆抗體H014（Lv, Z. et al., Science, 2020）的基礎(chǔ)上，應(yīng)用合理的NAb篩選策略，發(fā)現(xiàn)了一種高效的新冠病毒特異性的中和抗體P17，該抗體可在動(dòng)物模型中發(fā)揮有效的保護(hù)作用。

功能數(shù)據(jù)表明，P17可阻礙SARS-CoV-2 ?RBD與受體ACE2之間的相互作用并能阻斷病毒的膜融合過(guò)程。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，H014以及P17的抗體組合能有效提高對(duì)SARS-CoV-2的中和能力且能有效中和SARS假病毒，同時(shí)低濃度H014抗體的加入即可提升P17抗體抑制膜融合的能力，而單獨(dú)的H014抗體不能抑制膜融合過(guò)程。此外，在已建立的基于SARS-CoV-2的小鼠模型中，P17和H014的雞尾酒組合可將單一抗體的保護(hù)效力提高3至10倍。

為進(jìn)一步揭示P17抗體的中和機(jī)制以及雙抗體雞尾酒協(xié)同效應(yīng)的分子基礎(chǔ)，研究人員對(duì)SASR-CoV-2 S三聚體與P17 ?Fabs以及H014和P17 Fabs復(fù)合物進(jìn)行了冷凍電鏡結(jié)構(gòu)解析。S-H014-P17三元復(fù)合物結(jié)構(gòu)表明，P17 ?Fabs結(jié)合在每個(gè)RBD的頂部，重疊并覆蓋SARS-CoV-2 RBD與ACE2的接觸區(qū)域，形成一個(gè)”防御層” ?(shield-1)；而3個(gè)H014 ?Fabs結(jié)合在每個(gè)RBD的側(cè)面，填充在RBD與其相鄰的NTD之間的空間，構(gòu)建了一個(gè)在shield-1下面交錯(cuò)排列的shield-2。這兩種抗體的同時(shí)結(jié)合形成了有效的防護(hù)盾，掩蓋了Spike蛋白S1的大部分區(qū)域，大大降低了SARS-CoV-2 ? RBD與宿主細(xì)胞受體和細(xì)胞表面蛋白酶相互作用的可能性。此外，6個(gè)Fabs協(xié)同工作，可有效防止RBD轉(zhuǎn)換為”關(guān)閉”構(gòu)象，抑制S1中任何進(jìn)一步的構(gòu)象變化，阻礙病毒的膜融合過(guò)程。以上研究揭示了該抗體雞尾酒協(xié)同中和SARS-CoV-2的分子基礎(chǔ)，并為進(jìn)一步開(kāi)發(fā)新冠多抗體雞尾酒治療提供了理論依據(jù)。

研究團(tuán)隊(duì)還篩選了獲得針對(duì)NTD的中和性抗體FC05，并將FC05與3種RBD中和性抗體H014、P17、HB27進(jìn)行組合，通過(guò)低溫冷凍電鏡成像單顆粒三維重構(gòu)技術(shù)解析了SARS-CoV-2 ? S三聚體與三種雞尾酒抗體組合高分辨率三維結(jié)構(gòu)，從結(jié)構(gòu)生物學(xué)的角度對(duì)組合抗體的協(xié)同作用進(jìn)行了合理解釋。同時(shí)，基于兩兩抗體的結(jié)合模式，該研究也提出了雙價(jià)抗體的設(shè)計(jì)，該種雙價(jià)抗體可以進(jìn)一步阻止新冠病毒S蛋白在結(jié)合ACE2產(chǎn)生的構(gòu)象變化，從而更好地阻斷病毒入侵。

研究最后總結(jié)了兩種抗體聯(lián)合做抗體雞尾酒療法的優(yōu)勢(shì)，并對(duì)當(dāng)前結(jié)構(gòu)解析的中和抗體表位進(jìn)行了分析，篩選出表位非競(jìng)爭(zhēng)的三種抗體乃至四種抗體同時(shí)聯(lián)用做抗體雞尾酒療法的可能組合，為基于結(jié)構(gòu)信息設(shè)計(jì)抗體雞尾酒療法，增強(qiáng)抗體協(xié)同作用提供了更多理論基礎(chǔ)。

王祥喜研究員、李蘭娟院士、秦成峰研究員、郎國(guó)竣博士為第一篇論文的共同通訊作者；王祥喜研究員、秦成峰研究員、朱鳳才研究員和李為民教授為第二篇論文的共同通訊作者。本研究工作得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)、國(guó)家自然科學(xué)基金、北京市科技攻關(guān)項(xiàng)目、浙江省基礎(chǔ)公益研究計(jì)劃項(xiàng)目等的資助和支持。

P17在動(dòng)物模型中的保護(hù)效力及其與H014抗體組合協(xié)同中和的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ) 雙價(jià)抗體的結(jié)合模式 　　文章鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41422-020-00444-y

https://www.nature.com/articles/s41422-020-00446-w

總結(jié)

以上是生活随笔為你收集整理的李兰娟院士等新冠病毒鸡尾酒疗法研究取得新进展的全部?jī)?nèi)容，希望文章能夠幫你解決所遇到的問(wèn)題。

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