分型：腫瘤從什么細胞變化過來的，就是說我看腫瘤惡性程度的時候，得知道和哪種正常細胞進行比對。

分級：就是腫瘤與正常細胞的差異程度，主要就是通過腫瘤細胞的分化程度來決定的，分化越高，惡性程度越低。

分級和分型是為了確定用藥情況的，因為得知道他是什么細胞過來的，分化到什么程度了（這個分化程度就是分級），如果還知道亞型，就可以進行靶向治療（就是精準醫療）。為什么需要亞型，因為即使相同分型、分級和分期的腫瘤，由于其分子表型的差異，顯示出完全不同的治療反應和預后。

分型和分級是為了更好的確定分期，分期是最重要的點。

分期：主要就是確定這個腫瘤本身夠不夠大，另外有沒有擴散，擴散到哪了，嚴重程度如何，這就是分期。分期一般使用TNM分期方式，一般數值越大，表明情況越糟糕，實際的預后越差。確定好分期，你就知道腫瘤在哪，該用什么藥，再綜合考慮病人的經濟情況，年齡等因素，就能得到具體的治療方案是什么。

由于諸多因素的影響，全球惡性腫瘤發病率呈現持續升高態勢，據推測到2020年前，全球惡性腫瘤發病率將增加50%，不僅如此，惡性腫瘤的死亡人數也在全球迅猛上升[1]，而在我國等發展中國家，這一趨勢將更為明顯，并具有顯著的年輕化趨勢。因此，加強惡性腫瘤的防治研究，準確、客觀評價腫瘤生物學行為和預后、制定治療方案顯得更為迫切。腫瘤的分型（classification）、分級（grading）和分期（staging）是目前評價腫瘤生物學行為和診斷的最重要的三項指標，其中分級和分期主要用于惡性腫瘤生物學行為和預后的評估。近數十年來，得益于生命科學和醫學技術的突破性進展，腫瘤個體化治療相關靶標的檢測及包括靶向治療在內的個體化治療藥物的臨床應用，不僅在很大程度上提高了早期腫瘤的檢出率，也明顯改善了許多腫瘤的預后。傳統腫瘤分型、分級和分期的臨床價值和意義也隨之產生不同程度的變化。本文擬深入分析腫瘤的分型、分級和分期的生物學依據及臨床價值，以期為腫瘤的個體化治療提供更為精確的分子生物學信息、指導個體化治療方案的制定和療效監測。

一、惡性腫瘤的病理分類（分型）

盡管，關于腫瘤起源的干細胞理論和去分化理論的爭論仍在持續，但是，機體各器官和組織、細胞均可發生腫瘤的事實卻不可否認。腫瘤細胞與其來源組織的相似或接近于正常組織的程度是腫瘤病理學分類（分型）的重要診斷依據，例如，角化型鱗癌出現不成程度的角化、腺癌具有分泌功能、黑色素瘤能夠合成黑色素、滑膜肉瘤具有雙向分化特征等等。因此，腫瘤的病理學分型是最能反映腫瘤來源組織細胞的生物學行為和形態學特征的重要參數。不同組織類型的腫瘤具有不同的生物學行為和侵襲轉移能力，例如，來源于消化道的粘液性癌粘液性癌（印戒細胞癌或粘液癌）較管狀腺癌更易于發生淋巴結轉移、預后更差，而乳腺粘液癌預后良好。而從腫瘤細胞分化層面講，低分化腫瘤較高分化腫瘤具有更強的侵襲轉移能力、惡性程度更高?（在腫瘤病理報告單上,常能見到高分化、中分化或低分化的字樣,這是腫瘤病理學上的常用術語,用來表示腫瘤的惡性程度。低分化癌與未分化癌腫瘤組織與正常組織相差很大，成熟度差，惡性度高。高分化,即腫瘤細胞的分化程度接近正常細胞,提示惡性程度低。）。

目前，WHO腫瘤分型標準是公認的腫瘤分型方案，通常按照優勢成份分型原則進行惡性腫瘤的分型，即以腫瘤主要組織學類型（＞50%的組織結構）進行分型診斷。然而，異質性(heterogeneity)（https://www.jianshu.com/p/968dac860d6c）是惡性腫瘤的重要組織結構特點之一，許多惡性腫瘤（如結直腸癌和胃癌等）均存在不同程度的多方向分化或不同組織學類型并存的現象，腫瘤的異質性也決定了惡性腫瘤復雜的臨床生物學行為和預后。顯然，按照優勢成份分型原則進行的WHO腫瘤分型方法無疑會在某種程度上忽視惡性腫瘤高度異質性的組織學特征，也掩蓋了次要組織性類型對腫瘤生物學行為和預后的影響；同時，病理組織學診斷也易受惡性腫瘤千差萬別的顯微鏡下形態學表現以及病理醫師主觀因素判斷的影響，不可避免存在一定的分型不一致性。此外，即使相同分型、分級和分期的腫瘤，由于其分子表型的差異，顯示出完全不同的治療反應和預后。

可見，按照優勢原則進行的惡性腫瘤分型方案在反映腫瘤組織學特征、生物學行為和預后方面均存在一定的局限性，并不能滿足腫瘤個體化治療中對于腫瘤診斷精細化的要求。因此，在傳統腫瘤病理學分型的基礎上，大力推進以腫瘤分子表型檢測為核心腫瘤的分子分型診斷迫在眉睫[2-8]。

二、腫瘤的分級

分化（cell differentiation）是指從胚胎時的幼稚細胞逐步向成熟的正常細胞發育的過程。腫瘤細胞分化是指腫瘤細胞逐漸演化成熟的過程。異型性(atypia)[9]是惡性腫瘤的重要組織學特征，其實質是腫瘤分化程度的形態學表現，反映的是腫瘤組織在組織結構和細胞形態上與其來源的正常組織細胞間不同程度的形態差異。這種腫瘤組織異型性的大小可用腫瘤的分級(grading，G)來表示。（就是與其來源的正常細胞間的差異，這就是分級）

目前，簡明三級方案最為常用：Ⅰ級（G1），即分化良好者（稱為“高分化”），腫瘤細胞接近相應的正常發源組織，惡性程度低；Ⅲ級（G3），分化較低的細胞（稱為“低分化”），腫瘤細胞與相應的正常發源組織區別大、分化差，為高度惡性；Ⅱ級（G2），組織異型性介于Ⅰ級和Ⅲ級之間者，惡性程度居中。簡明三級分級方案經多用于分化性惡性腫瘤，如腺癌、鱗癌等的異型性分級。此外，還有學者將部分未顯示分化傾向的惡性腫瘤稱為未分化腫瘤，屬于IV級（G4），為高度惡性。

在實際操作中，腫瘤的分級主要是根據顯微鏡下HE染色切片中腫瘤組織結構和細胞異型性的大小、核分裂像或增殖指數的多少、壞死范圍、侵襲狀況等[9-12]參數確定的。并以分化最好的區域來確定腫瘤的組織學來源（分型），而以分化最差的區域來確定腫瘤的級別（確定分型的方法），可見，惡性腫瘤的分級反映的是腫瘤的內部特征，對于客觀評估腫瘤的分化程度和生物學行為、預測預后具有很大參考價值。一般說來，腫瘤分級越高，預后越差，但并非完全一致[13]。

然而，由于腫瘤組織結構的復雜性和異質性特征，不同類型腫瘤（例如腺癌、鱗癌、腎細胞癌、乳腺癌等等）均有其不同的結構特征和分級標準，且缺乏定量指標，此外，由于受取材充分程度和對診斷標準、異型性判讀的主觀性差異的影響，均不同程度地影響到腫瘤分級的客觀性、精確性和可重復性。

因此，精簡分級參數、減少分級的級別、簡化分級標準，增強可量化參數和臨床可操作性及可重復性，是腫瘤分級的必然趨勢。

在過去的幾十年來，得益于不同領域的專家學者的卓越貢獻，在此取得顯著進展。例如，在上皮內瘤變分級中將3級簡化為高低兩個級別的分級理念無疑為腫瘤組織學分級提供了值得借鑒的成功經驗。而核分裂、增殖指數(如Ki-67)等[14]的檢測為惡性腫瘤的診斷和分級提供了可靠的可量化參數，其中Ki67作為評價腫瘤細胞增殖活性的可量化參數，在腫瘤分級中的價值也日益被接受并廣泛應用。

此外，Gleason等按腺體結構異型性提出的前列腺癌Gleason評分系統[15,16]對于前列腺癌的分級也提供了一種較為合理的可量化分級方案，并被廣泛使用。作者也結合胃癌和結直腸癌WHO分型原則及其分化程度、生物學行為、侵襲轉移能力，提出了一種新的胃癌和結直腸癌組織學分級-評分方案[17,18]。免疫學評分進行的腫瘤分類也為量化分型與分級提供了新的方法[19] 。

三、腫瘤的分期

腫瘤的分期（staging）是根據原發腫瘤的大小、浸潤的深度、范圍以及是否累及鄰近器官、有無局部和遠處淋巴結的轉移、有無血源性或其他遠處轉移等參數來確定的，其實質是反映腫瘤的侵襲轉移程度，是評價惡性腫瘤侵襲轉移范圍、病程進展程度、轉移和預后的重要指標。

精確的腫瘤分期不僅是準確預測惡性腫瘤生物學行為及預后的可靠指標，也能為臨床醫師提供準確的患者分層管理依據，還是選擇輔助治療方案、提高治療效果的基本前提。

在眾多腫瘤分期方案1929年的Dukes分期中，由美國癌癥聯合會（The International American Joint Committee on Cancer (AJCC)）提出的TNM分期系統（TNM staging system）是目前被廣泛接受和公認的能夠反映惡性腫瘤進展、判斷預后的最可靠的獨立指標。 2010年，第七版 TNM staging (AJCC-7) [20]也已出版。

而肉眼及顯微鏡下對原發腫瘤的大小及浸潤范圍（T），局部淋巴結（N）受累情況及遠隔臟器、組織中腫瘤轉移情況（M）的判讀是進行腫瘤TNM分期的三項直接可評價參數。其中，淋巴結檢測對于惡性腫瘤分期的精確性具有直接的影響[21-23]，獲得足夠淋巴結是保證分期精確的前提。所以，在AJCC第七版TNM分期中對于不同腫瘤推薦了進行可靠分期所需的最少淋巴結數量[24]，例如，對于結直腸癌推薦至少10-14 淋巴結才能進行可靠的淋巴結分期. 雖然，不同腫瘤TNM分期中T、N、M判讀界值不盡相同，但，一般而言，數字越大，病情越晚，預后越差。

眾所周知，惡性腫瘤的生物學行為和侵襲轉移能力取決于其特定的組織學類型（或免疫表型）和分化程度，也就是說腫瘤的組織學類型（或免疫表型）和分化程度是真正影響TNM分期的決定性因素。因此，深入探討惡性腫瘤的組織學分型（或免疫表型）和分級、全面檢測腫瘤侵襲轉移范圍才是精確進行TNM分期的根本。

與腫瘤組織學分型與分級是腫瘤內在的特征參數不同，腫瘤的分期是描述腫瘤特征的外部參數，不僅取決于腫瘤的組織學類型和分級，還明顯受到腫瘤所引發的臨床癥狀出現的早晚、患者的臨床耐受性、患者經濟狀況、醫療保障水平和患者就診時間等主觀和社會因素的影響。可見，患者就診時間在相當大程度上也決定了腫瘤的TNM分期。

四、腫瘤分型、分級和分期之間的關系

既往認為，TNM分期是反映惡性腫瘤進展、判斷預后的獨立指標，亦是決定手術切除范圍、手術方式和合理輔助治療方案的主要依據，而腫瘤的組織學類型和分級的臨床價值并不明確[13,25]。然而，實際情況并非如此，惡性腫瘤組織學類型和分級對其侵襲轉移能力和腫瘤預后的影響正被逐步認識：

如前所述，腫瘤的分型和分級是腫瘤的內在本質特征：腫瘤的分型依賴于腫瘤組織細胞與正常組織細胞的形態相似性，腫瘤的分級取決于腫瘤來源組織的分化程度，均是反映腫瘤來源組織細胞的分化程度、結構特征和生物學行為等內在特征重要參數。腫瘤的分期以原發腫瘤的大小及浸潤范圍、局部淋巴結及遠隔臟器、組織受累范圍為判讀依據，是反映腫瘤侵襲轉移能力的臨床可觀察參數。腫瘤的TNM分期不僅取決于特定的腫瘤組織學類型（或分子表型）和分化程度，同時受到患者就診時間的顯著影響。

簡而言之，腫瘤的分型描述的是腫瘤的來源，腫瘤的分級描述的是腫瘤的分化程度，而腫瘤的分型和分級決定了不同類型腫瘤特有的生物學行為和侵襲轉移能力，進而決定了腫瘤的TNM分期。TNM分期反映的是惡性腫瘤的進展程度、預示的患者到達預期生命終點的時間點。因此，加強惡性腫瘤組織學分型、分級和免疫表型的研究是準確判斷腫瘤進展程度、預后、制定臨床治療方案的之關鍵。

然而，隨著分子生物學技術的發展，基因測序、熒光原位雜交、免疫組化、Real-time PCR等技術的廣泛應用和后基因組學時代(post-genenomic era)的來臨，對于腫瘤的認識已經深入到分子水平。基因突變、缺失或過表達以及染色體不穩定性 （chromosomal instahility，CIN）、微衛星不穩定（microsatellite instability，MSI）等遺傳學機制和CpG 島甲基化（The CpG Island Methylator phenotype，CIMP）、蛋白磷酸化等表遺傳學機制得以闡明[25-33]，一系列腫瘤個性化治療相關分子靶標被先后發現，大量特異性腫瘤靶向治療藥物也陸續上市，不僅為惡性腫瘤的預后預測和指導治療提供了新的指標、也在一定程度上為惡性腫瘤的治療提供新的方案[34]，還在不同層面上改變著傳統腫瘤病理分型、分級、分期的臨床意義和患者的預后。例如，高度惡性的低分化或未分化結直腸癌由于出現MSI-H而顯示良好的臨床經過，表皮生長因子受體（EGFR）高表達及KRAS、BRAF等基因突變的結直腸癌患者由于采用靶向治療藥物和新輔助治療方案，預后也較前明顯改善。Her-2基因的檢測和赫賽丁的使用完全改變了Her-2陽性乳腺癌患者的預后。

可見，腫瘤個體化治療時代業已來臨[35,36]，傳統腫瘤分型、分級和分期已經不能滿足腫瘤個體化治療的需要，因此，在傳此基礎上，提升腫瘤分子分型診斷水平，為腫瘤的個體化治療提供更為精確的分子生物學信息、指導個體化治療方案的制定和療效監測，無疑將是惡性腫瘤分型、分級和分期的發展方向和目標[37，38]。（個體化治療）

總之，腫瘤的分型、分級和分期是評價腫瘤生物學行為和侵襲轉移能力及臨床進展程度的重要參數，其中腫瘤的分型和分級是反應腫瘤來源及其生物學行為和侵襲轉移能力的內在參數，腫瘤的分期是反映腫瘤侵襲轉移能力和臨床進展程度的可檢測指標，不僅取決于腫瘤的組織學類型和分級，同時明顯受制于患者臨床癥狀和就診時間。在傳統腫瘤分型、分級和分期的基礎上，積極開展以腫瘤特異性分子靶標的檢測為核心的分子分型診斷是精確、客觀預測腫瘤預后、指導治療方案的制定和療效監測的前提和基礎，對于腫瘤個體化治療的實施具有重要意義。

總結

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