現在進行復雜疾病研究最常用的測序方法是全基因組測序或全外顯子測序后進行關聯研究，這方面的研究失敗率還是比較高的，究其原因，就在于二代測序帶來的誤差，使我們很難檢測到罕見變異，而罕見變異才是在復雜疾病中發揮重要作用的關鍵所在，很多疾病是由于多種罕見突變同時出現才引發的。比如，有研究人員對幾千個人的外顯子組進行測序和分析后推斷，大多數單核苷酸變異是罕見的，在樣本群體中的發生率要小于0.5%。然后，現在的DNA測序技術對于檢測罕見突變的能力，要受到樣本制備、測序和分析步驟中引入誤差的限制。這種誤差導致有大于1%的堿基是錯誤識別的，這種誤差率對于復雜疾病尤其是癌癥研究將是個決定性的障礙。目前要降低誤差率的方法有以下兩種：一是進行雙重測序，通過對DNA雙鏈的兩條鏈進行分別標記和測序，這種方法能將誤差率降為每十億個核苷酸序列中僅有一個人為突變，因此對檢測罕見DNA變異和進行單分子計數有很高的靈敏度，可以精確地確定DNA或RNA拷貝數的絕對值；二是在提取DNA時加入金屬螯合劑來降低DNA提取過程中的氧化導致測序結果的偏差，這樣能夠幫助提高測序結果的精確度，測序過程都要用到的聚合酶往往也有一定的錯誤率，如果可以開發出一種較低錯誤率的聚合酶，對于提高測序結果精確度也將十分有幫助；此外，還有一種方法是進行單細胞測序，他可以幫助發現腫瘤中的特定突變，這種突變有可能會導致此類腫瘤對某一種藥物不敏感，即幫助發現耐藥性的罕見突變。

總結

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