維生素A酸類受體作為受維生素A酸類誘導(dǎo)的一類轉(zhuǎn)錄激活蛋白,屬于核激素受體超家族成員,以異源二聚體形式存在。,?-RAR。蛋白能夠與維生素A酸類結(jié)合,再與維生素A酸類異源二聚體形成多聚復(fù)合物,干擾正常的維生素A酸類作用通路,改變其轉(zhuǎn)錄激活活性,從而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。PML-RARα和PzLF-RARα蛋白都保留有完整的DNA和維生素A酸類結(jié)合域,并且有較高的親和性。兩種,?-RARa分子在生理劑量維生素A酸類作用下的致白血病分子機制以及在藥物治療劑量維生素A酸類作用下的不同反應(yīng)性的闡明是理解APL發(fā)病機制的關(guān)鍵所在。?-RARa融合蛋白對正常轉(zhuǎn)錄過程的干擾為APL發(fā)生的分子機制和APL病例對維生素A酸類的不同反應(yīng)性提供了一個轉(zhuǎn)錄方面的理論解釋。當(dāng)沒有維生素A酸類的情況下,維生素A酸類異源二聚體能夠通過組蛋白去乙酞化抑制轉(zhuǎn)錄,因為其可招募核受體共抑制因子和輔阻遏子Sin3A或Sin3B,然后與組蛋白去乙酞化酶組成復(fù)合體,進(jìn)而核小體聚集抑制轉(zhuǎn)錄。正常情況下,當(dāng)維生素A酸類以生理濃度出現(xiàn)時,可引起其受體改變,進(jìn)而導(dǎo)致其共抑制子復(fù)合體的解離,并招募轉(zhuǎn)錄共激活子與維生素A酸類異源二聚體形成復(fù)合體,導(dǎo)致基因表達(dá)的激活,其結(jié)果是引起不同組織來源細(xì)胞(包括正常的髓系造血細(xì)胞)的終末分化與增殖抑制。當(dāng)發(fā)生APL時,生理濃度的維生素A酸類將不具有此作用,因為,?-RARa蛋白就如同強有力的轉(zhuǎn)錄抑制因子,此時它與核共抑制因子和組蛋白去乙酞化酶有明顯增強的親和力。當(dāng)維生素A酸類達(dá)到治療劑量時,PML-RAR。蛋白可以從與共抑制因子的相互作用中解放出來,并直接介導(dǎo)RARα。靶基因的激活;而PZLF-RARα蛋白通過其PZLF部分使得白血病細(xì)胞對維生素A酸類無反應(yīng),這是因為共抑制因子與組蛋白去乙酞化酶相互作用的結(jié)果。組蛋白去乙酞化酶抑制劑與維生素A酸類聯(lián)合使用時,可以克服PML-RARα。和PLZF-RARα的轉(zhuǎn)錄抑制作用,同時HDACI還能克服PLZF-RARα。白血病細(xì)胞對維生素A酸類的無反應(yīng)性。對APL致病機制中異常轉(zhuǎn)錄機制的理解提示可以通過改變異常轉(zhuǎn)錄來治療腫瘤。已有報道,聯(lián)合應(yīng)用苯丁酸鈉(一種HDACI)和維生素A酸類成功治療1例APL,該病例對許多化療藥物(包括維生素A酸類)都不敏感,采用苯丁酸鈉十維生素A酸類治療導(dǎo)致長時間的臨床和分子水平的完全緩解。

總結(jié)

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