pacbio的三代測序技術，已經填補了人類基因組的很多gap了。利用一種新的基因組測序技術，研究人員揭示出了人類基因組中成千上萬從未見過的遺傳變異。這些研究發現關閉了長期以來因無法測序造成的許多人類基因組作圖缺口。相關論文發表在11月10日的《自然》（Nature）雜志上。領導這一研究小組的是華盛頓大學基因組學系教授、霍華德?休斯醫學研究所研究員、弗雷德?哈欽森癌癥研究中心人類生物學部兼職教授Evan Eichler博士，其主要從事于基因組學與生物信息學研究，是國際上進行人和其他靈長類動物比較功能基因組學與生物信息學研究的頂尖科學家。在Cell, Nature, Science等國際頂尖學術期刊上發表了具有重要影響力的論文260多篇。Eichler說：“長期以來科學家們對許多疾病的遺傳病因都感到困惑不解。這一稱作為單分子、實時DNA測序(SMRT)的新技術，使得研究人員現在鑒別出這些疾病背后的潛在遺傳突變成為了可能?，F在，我們進入到了以往對我們來說不透明的一個遺傳變異的全新領域?！钡侥壳盀橹?，科學家們還只能確定大約一半遺傳性疾病的遺傳病因。盡管無數科研人員在經年累月地進行研究，但人們還是未能找到許多人類疾病和特征背后的遺傳因素，例如身高等家族特征和二型糖尿病患病風險。這一謎題被稱為“遺傳性缺失”（missing heritability）。導致這一問題的一個原因在于，標準的基因組測序技術無法精確繪制基因組許多組成區域的圖譜。這些方法是通過排列通常大約為100個堿基長度的、億萬的重疊的DNA小片段，隨后分析它們的DNA序列來構建基因組圖譜。這種方法已成功地精確描繪出了數百萬人類基因組中的小變異。這些由單核苷酸堿基替換引起的變異，稱作為單核苷酸多態（SNP）。這種標準方法還使得鑒別出非常大的變異，尤其與是5,000個堿基或以上長度DNA片段相關的變異變為可能。但由于一些技術原因，以往科學家們無法可靠地檢測出長度在大約50-5000個堿基之間的變異。新研究中所采用的這一SMRT技術使得測序和讀取長度超過5000個堿基的DNA片段成為可能，比標準的基因測序技術還要長。這一由生物研究公司Pacific Biosciences of California Inc開發的“長讀”技術，使得研究人員能夠構建出相比以往更高分辨率的基因組結構變異圖譜。研究的主要作者、Eichler實驗室博士后Mark Chaisson開發出了這種方法，使得利用這一數據以堿基對分辨率來檢測結構變異成為了可能。為了簡化他們的分析，研究人員利用了來自葡萄胎（hydatidiform mole）的基因組。葡萄胎是由精子與缺乏母源DNA的卵子受精所導致的一種異常生長物。葡萄胎的基因組織只包含每個基因的一個拷貝，而非存在于正常細胞中的兩個拷貝，簡化了搜尋遺傳變異。在葡萄胎中應用這一新方法，研究人員鑒別并測序了與基因組研究中標準人類參考基因組不同的26,079個片段。Eichler說，其中大多數的變異（大約22,000個）從未被報道?！斑@些研究結果表明，我們錯失了很多的變異。”這一技術還使得Eichler和同事們繪制出了160個基因組片段的圖譜，在過去一直難以對這些稱作為常染色體缺口（euchromatic gaps）的片段進行測序。他們的努力關閉了50個這樣的缺口，縮小了其他40個缺口。Eichler說，這些缺口包括一些重要的序列，一些基因的組成序列以及幫助控制基因表達的一些調控元件。在這些缺口中的一些DNA片段顯示出已知對大腸桿菌有毒的標記。大腸桿菌是常用于一些基因組測序過程的一種細菌。Eichler說：“如果將這樣的DNA序列置于大腸桿菌中，有可能細菌會刪除這一DNA?！边@或許可以解釋為什么不能采用標準方法來對其進行測序。他補充說，這些缺口還攜帶了采用標準的測序方法無法很好復制的復雜序列。“這些序列在人與人之間存在著廣泛的差異，它們有可能是一些遺傳不穩定性熱區，”他說。由于價格昂貴，每個基因組需要大約10萬美元，SMRT技術仍然是一個研究工具。Eichler預測：“在五年內，有可能會有一種長讀測序技術將使得臨床實驗室能夠從一端到另一端測序患者的染色體?！堑?，你具有大約3百萬-4百萬的SNPs以及插入缺失，你還具有大約3萬-4萬個結構變異。在其中，有一些結構性變異和少數的SNPs是你易患某種疾病的原因?！浪羞@些突變將改變游戲的規則?！鞭D自：http://www.biodiscover.com/new ... 99f0f

不完整，在正式完成人類基因組計劃的十多年之后，這一序列仍然存在成百上千的缺口——許多缺口存在于與疾病相關的一些區域。因為在整個基因組的30億個“堿基” （As, Cs, Ts和Gs）中一些DNA序列幾乎是完全相同的。但在某些區域，個體遺傳自父母的染色體版本之間存在著巨大的差異。當這些相異的序列給出不一致的答案時，試圖連接這些區域來測序DNA的研究工作就導致了一些缺口，近年來，一些研究工作轉向了通過葡萄胎的細胞向著真正完整的人類基因組序列——白金基因組靠近。

總結

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