肿瘤靶向药靠谱吗?
腫瘤的靶向治療是非常必要的,畢竟腫瘤是機體的正常組織發生了不正常改變造成的,在使用化學藥物進行治療時非常容易誤傷正常組織細胞。并且由于腫瘤是異質性的,單一的化學藥物不能殺死所有的腫瘤細胞,必須針對不同類型的腫瘤細胞采用對腫瘤的發生和生長的靶向藥物治療。
靠譜,腫瘤治療,尤其是化療副作用非常大,往往因為對正常細胞損傷太大而造成癌癥病人死亡,而靶向藥物可能最大程度的避免這些副作用,是目前腫瘤藥物研發的主攻方向之一。只是現在很多癌癥的靶向研發還處于初級階段,還有待進一步開發。
目前來看腫瘤靶向給藥猶如“水中月,鏡中花”,美麗的外表下難掩殘酷的現實。腫瘤藥物本身很難具有靶向性,一般需要借助靶向修飾的納米載體輸送并釋放至病灶部,而是藥物只在病灶部位發揮作用。靶向藥物可以減少藥物用量,增強病灶部位藥效的同時,降低正常組織的毒副作用。目前靶向分為被動靶向與主動靶向兩大類,被動靶向也稱自然靶向,指載藥微粒進入體內即被巨噬細胞作為外界異物吞噬的自然傾向而產生的體內分布特征。還有就是腫瘤部位的滲透阻滯增強效應帶來的被動靶向。目前上市的所謂靶向藥物都是被動靶向,比如靶向肝臟等。主動靶向,需要對納米載體表面接枝靶向配體。在實驗室細胞水平實驗,眾多的主動靶向配體都可以取得很好地藥效然而在實際臨床應用中,目前所有的靶向藥物作用都非常有限。研究者分析細胞內吞相關問題不要包括,配體密度不可控,腫瘤細胞異質性,受體內化率低,受體表達下降等。實際上,納米藥物靶向傳遞面臨的問題有很多方面。 在體外實驗中,藥物-細胞作用是沒有中間障礙的,藥物濃度可以隨意調節,細胞系受體表達也保持穩定,靶向修飾的藥物通常可以較非靶向藥物內吞、藥效產生顯著提高,幾乎一做一個準,然而體內試驗過程發現,靶向修飾對藥物在病灶處的累積并無顯著影響。再比如靶向唾液酸糖蛋白受體的藥物,靶向肝臟的話可以17%藥物到達肝臟,而其他器官甚至連0.01%都達不到,還有一些靶向藥,臨床療效的改善可能僅源于EPR效應的被動靶向或局部給藥。那么體內傳遞過程與體外實驗到底有什么不同? 納米藥物隨血液循運動中,自身無動力裝置,只能通過自由擴散的方式到達靶位,過程中面臨網狀內皮系統的清除,延長藥物血液循環時間可以增大藥物到達靶位的幾率,目前長循環研究最為火熱的PEG,也僅能達到循環24后,血液中藥物保留10%的水平,有人提出對長循環成果的質疑,甚至有人質疑主動靶向這一概念,因為藥物無任何主動性。藥物循環還面臨到達前的釋放,影響藥效。即便納米藥物歷經萬難到達靶組織,還面臨內吞過程各種問題。平面細胞與體內細胞受體表達差異,時間&密度,受體飽和與循環時間差異,細胞外基質等細胞外環境變化等等,目前已有研究包括腫瘤細胞生長緊密程度對藥物傳遞的影響,細胞越緊密,傳遞效率越慢。藥物到達細胞表面,通過隨機的布朗運動達到與受體有效的作用距離才能發生內吞作用。由此可見,靶向傳遞仍需有非常漫長的路要走。
靠譜,腫瘤治療,尤其是化療副作用非常大,往往因為對正常細胞損傷太大而造成癌癥病人死亡,而靶向藥物可能最大程度的避免這些副作用,是目前腫瘤藥物研發的主攻方向之一。只是現在很多癌癥的靶向研發還處于初級階段,還有待進一步開發。
目前來看腫瘤靶向給藥猶如“水中月,鏡中花”,美麗的外表下難掩殘酷的現實。腫瘤藥物本身很難具有靶向性,一般需要借助靶向修飾的納米載體輸送并釋放至病灶部,而是藥物只在病灶部位發揮作用。靶向藥物可以減少藥物用量,增強病灶部位藥效的同時,降低正常組織的毒副作用。目前靶向分為被動靶向與主動靶向兩大類,被動靶向也稱自然靶向,指載藥微粒進入體內即被巨噬細胞作為外界異物吞噬的自然傾向而產生的體內分布特征。還有就是腫瘤部位的滲透阻滯增強效應帶來的被動靶向。目前上市的所謂靶向藥物都是被動靶向,比如靶向肝臟等。主動靶向,需要對納米載體表面接枝靶向配體。在實驗室細胞水平實驗,眾多的主動靶向配體都可以取得很好地藥效然而在實際臨床應用中,目前所有的靶向藥物作用都非常有限。研究者分析細胞內吞相關問題不要包括,配體密度不可控,腫瘤細胞異質性,受體內化率低,受體表達下降等。實際上,納米藥物靶向傳遞面臨的問題有很多方面。 在體外實驗中,藥物-細胞作用是沒有中間障礙的,藥物濃度可以隨意調節,細胞系受體表達也保持穩定,靶向修飾的藥物通常可以較非靶向藥物內吞、藥效產生顯著提高,幾乎一做一個準,然而體內試驗過程發現,靶向修飾對藥物在病灶處的累積并無顯著影響。再比如靶向唾液酸糖蛋白受體的藥物,靶向肝臟的話可以17%藥物到達肝臟,而其他器官甚至連0.01%都達不到,還有一些靶向藥,臨床療效的改善可能僅源于EPR效應的被動靶向或局部給藥。那么體內傳遞過程與體外實驗到底有什么不同? 納米藥物隨血液循運動中,自身無動力裝置,只能通過自由擴散的方式到達靶位,過程中面臨網狀內皮系統的清除,延長藥物血液循環時間可以增大藥物到達靶位的幾率,目前長循環研究最為火熱的PEG,也僅能達到循環24后,血液中藥物保留10%的水平,有人提出對長循環成果的質疑,甚至有人質疑主動靶向這一概念,因為藥物無任何主動性。藥物循環還面臨到達前的釋放,影響藥效。即便納米藥物歷經萬難到達靶組織,還面臨內吞過程各種問題。平面細胞與體內細胞受體表達差異,時間&密度,受體飽和與循環時間差異,細胞外基質等細胞外環境變化等等,目前已有研究包括腫瘤細胞生長緊密程度對藥物傳遞的影響,細胞越緊密,傳遞效率越慢。藥物到達細胞表面,通過隨機的布朗運動達到與受體有效的作用距離才能發生內吞作用。由此可見,靶向傳遞仍需有非常漫長的路要走。
總結
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