已經(jīng)有這方面的研究了。清華大學(xué)施一公教授研究組在世界上首次揭示了與阿爾茨海默癥（Alzheimer’s Disease，AD）發(fā)病直接相關(guān)的人源γ分泌酶復(fù)合物（γ-secretase）的精細(xì)三維結(jié)構(gòu)，為理解γ分泌酶復(fù)合物的工作機(jī)制以及阿爾茨海默癥的發(fā)病機(jī)理提供了重要線索。此前的研究表明，阿爾茨海默癥的發(fā)生和大腦中淀粉樣斑塊的形成密切相關(guān)。淀粉樣斑塊是由膜整合蛋白酶復(fù)合物γ-secretase異常切割“淀粉樣前體蛋白”APP （amyloid precursor protein）而產(chǎn)生過(guò)量易聚集的Aβ42肽段所致。γ-secretase分泌酶復(fù)合物可以理解成細(xì)胞膜上的一個(gè)蛋白酶體，或者更通俗地形容為垃圾粉碎機(jī)。它的主要作用是降解細(xì)胞膜上的一些廢物蛋白，把它降解成小的片段，讓人體再吸收、再利用。γ-secretase分泌酶復(fù)合物是由四個(gè)膜整合蛋白組成的包含19次跨膜螺旋的復(fù)合體，包括Presenilin （PS1）， Aph-1， Pen-2和Nicastrin四個(gè)亞基，其中早老素Presenilin是執(zhí)行酶活功能的膜整合蛋白酶（intramembrane protease）活性亞基。目前已經(jīng)在早老素Presenilin上鑒定出150多個(gè)與阿爾茨海默癥有關(guān)聯(lián)的氨基酸突變。因此，解析γ-secretase的三維結(jié)構(gòu)，并在此基礎(chǔ)上理解其正常工作及致病機(jī)理，不僅具有重大科學(xué)意義，也將對(duì)阿爾茨海默癥的藥物研發(fā)起到重要的指導(dǎo)作用。施一公教授在清華大學(xué)建立實(shí)驗(yàn)室之后立即針對(duì)這個(gè)難題啟動(dòng)攻堅(jiān)。經(jīng)過(guò)大量系統(tǒng)的嘗試，以及對(duì)表達(dá)和純化方法的不斷改造和優(yōu)化，他們歷經(jīng)數(shù)年最終利用瞬時(shí)轉(zhuǎn)染技術(shù)在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中成功過(guò)量表達(dá)并純化出純度好、性質(zhì)均一、有活性的γ-secretase復(fù)合體。通過(guò)與英國(guó)MRC分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室合作，對(duì)獲得的復(fù)合物樣品進(jìn)行了冷凍電鏡（Cryo-EM）分析和數(shù)據(jù)收集，最終獲得了分辨率達(dá)到4.5埃的γ-secretase復(fù)合物三維結(jié)構(gòu)。這項(xiàng)研究成果讓人類第一次看到了γ-secretase的真實(shí)形狀、組成和幾乎所有的蛋白質(zhì)二級(jí)結(jié)構(gòu)（α-螺旋和β-折疊）。該結(jié)構(gòu)顯示，γ-secretase膜內(nèi)部分呈馬蹄型，全部19個(gè)跨膜螺旋清晰可辨。在胞外區(qū)有一個(gè)分子量較大、分辨率相對(duì)更高的結(jié)構(gòu)域，即負(fù)責(zé)底物識(shí)別的Nicastrin亞基的胞外結(jié)構(gòu)域，其原子結(jié)構(gòu)模型得到構(gòu)建，并初步顯示出底物結(jié)合的可能位點(diǎn)。膜整合蛋白酶主要負(fù)責(zé)蛋白質(zhì)受控膜內(nèi)水解這一重要生理過(guò)程，即跨膜肽鏈在磷脂雙分子層中被膜整合蛋白酶水解剪切的反應(yīng)。這是二十年前被發(fā)現(xiàn)的一個(gè)重要的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程，在從細(xì)菌到人類的各種生物體內(nèi)廣泛存在，并參與了生物體發(fā)育、膽固醇代謝、脅迫反應(yīng)等生命活動(dòng)。膜整合蛋白酶包括三大類蛋白，即絲氨酸蛋白酶Rhomboid，金屬蛋白酶S2P以及天冬氨酸蛋白酶Presenilin和SPP。他們從細(xì)菌研究入手，先后解析了細(xì)菌Rhomboid同源蛋白GlpG，古細(xì)菌S2P同源蛋白，以及古細(xì)菌Presenilin同源蛋白的晶體結(jié)構(gòu)并揭示了這些膜整合蛋白酶的工作機(jī)理。2007年底全職回到清華后，施一公領(lǐng)導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)室將該研究作為最重要的課題，最終獲得了人源γ-secretase復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)，將該領(lǐng)域研究又向前推進(jìn)了重要的一步。

總結(jié)

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