新冠病毒疫情發(fā)生后，大家都在問(wèn)，類似SARS、新冠病毒事件，是偶發(fā)的還是可預(yù)測(cè)的？到底武漢是12月初還是11月就出現(xiàn)新冠病毒？病毒是怎么來(lái)的？又如何傳播的？目前還不知道正確的答案，但是我想通過(guò)SARS讓大家了解一下，這個(gè)領(lǐng)域的工作很重要，但是必須要有耐心，科學(xué)家還是要花很多時(shí)間才能解決這個(gè)問(wèn)題。接下來(lái)科學(xué)家要做的工作有很多，我個(gè)人現(xiàn)在比較注重的是血清學(xué)。

上圖是25年的研究回顧。1990年，我到澳大利亞的一個(gè)動(dòng)物健康研究所，現(xiàn)在仍然是世界上最大的P4實(shí)驗(yàn)室。去實(shí)驗(yàn)室以前我是做生化和分子生物學(xué)的，不像金冬雁教授本來(lái)就是搞病毒的，我是半路出家，從生化和生物化學(xué)轉(zhuǎn)向病毒。但是比較幸運(yùn)，我在病毒學(xué)界做了大概3年左右，在澳大利亞發(fā)現(xiàn)了亨德拉病毒，現(xiàn)在回過(guò)頭來(lái)看，這是近代病毒史上第一個(gè)從蝙蝠傳給馬、傳給人，它的中間寄宿是馬，我有幸為這個(gè)病毒命名。

我們發(fā)現(xiàn)了亨德拉病毒4到5年以后，在馬來(lái)西亞和新加坡暴發(fā)了尼帕病毒，這個(gè)病毒的規(guī)模要比亨德拉大，但是它們兩個(gè)病毒就像SARS和新冠一樣，它們是屬于同一種病毒。現(xiàn)在孟加拉國(guó)和印度，尼帕病毒幾乎每年都有發(fā)病。2002、2003年暴發(fā)SARS，當(dāng)時(shí)我還在澳大利亞，澳大利亞當(dāng)時(shí)沒(méi)有一個(gè)SARS病人，后來(lái)很榮幸我被世界衛(wèi)生組織邀請(qǐng)參加溯源調(diào)查組，在那里我結(jié)識(shí)了武漢病毒所石正麗老師。2005年，我們第一次在蝙蝠里面發(fā)現(xiàn)類SARS病毒。

2012年，我們又發(fā)現(xiàn)了MERS中東呼吸綜合癥，我們知道直接傳給人的動(dòng)物是駱駝，但是不是起源蝙蝠，大家還有爭(zhēng)議。埃博拉病毒是比較老的病毒，70年代我們就知道它，2014年的時(shí)候它有一次大規(guī)模暴發(fā)，這次暴發(fā)比較直接的證據(jù)證明它是由蝙蝠傳到人的，到2019年就是新冠病毒，我們現(xiàn)在不知道它起源在哪里？中間宿主是什么？多數(shù)認(rèn)為很可能它也是起源于蝙蝠。

自從和石正麗老師一起合作，我們?cè)隍鹄锩姘l(fā)現(xiàn)了大量的類SARS病毒，我們一直就在預(yù)測(cè)，SARS不會(huì)只有一次大規(guī)模新發(fā)傳染病的暴發(fā)，過(guò)去10-15年我們一直在預(yù)測(cè)這個(gè)事情。之前我做報(bào)告的時(shí)候，大家都問(wèn)我SARS會(huì)不會(huì)回來(lái)？我的答案是，肯定會(huì)。當(dāng)2012年MERS出現(xiàn)的時(shí)候，我們這個(gè)領(lǐng)域工作的人感到有點(diǎn)失望，我們當(dāng)時(shí)的預(yù)測(cè)只對(duì)了一半：這次是一個(gè)蝙蝠的冠狀病毒，但是它在另一個(gè)分支不在類SARS分支上。后來(lái)，2013年作報(bào)告的時(shí)候我就說(shuō)，可能下一次出現(xiàn)的蝙蝠的冠狀病毒也許和SARS或者M(jìn)ERS有關(guān)。

作為科學(xué)家，假如你的預(yù)言是正確的應(yīng)該高興，但是這次新冠對(duì)我們來(lái)說(shuō)，我們的預(yù)言是正確的，但是它的規(guī)模遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)我們這個(gè)領(lǐng)域的科學(xué)家的預(yù)測(cè)，所以有點(diǎn)悲喜交加。

2016年，我和武漢病毒研究所的周鵬研究員科研合作，我們的題目就是Combating the next SARS-or MERS-like emerging infectious disease outbreak by improving active surveillance，我們一致認(rèn)為類SARS、MERS的新發(fā)傳染病肯定還會(huì)發(fā)生，所以我們必須要做平時(shí)的流行病學(xué)的調(diào)查，尤其是在蝙蝠里面。

去年，我在Current Opinion in Virology雜志上發(fā)表一篇綜述文章，當(dāng)時(shí)編輯要我們一定要說(shuō)接下來(lái)認(rèn)為最危險(xiǎn)的是哪一類病毒？病毒學(xué)家現(xiàn)在還是比較統(tǒng)一的，認(rèn)為大規(guī)模暴發(fā)的還是流感病毒，流感對(duì)人類的危害肯定是最大的。我們有過(guò)H5N1、H7N9，2009年的時(shí)候還有H1N1，流感病毒每幾年肯定會(huì)有一次暴發(fā)。第二我認(rèn)為是蝙蝠的冠狀病毒。這是去年的7、8月份的文章，幾個(gè)月以后就出現(xiàn)了新冠病毒。

新冠病毒給人類帶來(lái)的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)

這次新冠病毒給我們帶來(lái)很多挑戰(zhàn)。第一個(gè)我認(rèn)為最重要的一點(diǎn)，是申報(bào)規(guī)則。到現(xiàn)在為止我們還是在遵循科赫假說(shuō)，這是100多年前的事情，100多年前設(shè)的規(guī)定，新發(fā)傳染病出現(xiàn)的時(shí)候，第一要有病人群體，第二要從病人里面分到病原，第三要從體內(nèi)能夠長(zhǎng)這個(gè)病原，第四能夠放回去它也要能夠?qū)е峦瑯拥牟　３说谒囊酝猓?大部分還是按此“規(guī)矩”在辦。

這是100多年前定的規(guī)矩，現(xiàn)在包括新冠病毒，我們還是在遵循這個(gè)規(guī)則，盡管有了高通量測(cè)序，但是我們的通過(guò)系統(tǒng)，等到你看到序列的時(shí)候，一般來(lái)說(shuō)每個(gè)國(guó)家的政府都不會(huì)馬上去申報(bào)就是它了，還是要等申報(bào)病原，還是要做病原學(xué)的調(diào)查。我認(rèn)為這不是一個(gè)國(guó)家的問(wèn)題，而是整個(gè)世界的。

所以從世界衛(wèi)生組織到每個(gè)國(guó)家的衛(wèi)生部，也許通過(guò)新冠病毒以后我們要考慮是不是仍然按照舊的方法來(lái)證明病原，然后才來(lái)舉報(bào)。還是可以通過(guò)高通量測(cè)序，舉報(bào)的不一定是確定的病原，可以是懷疑的病原，這可能是非常大的一個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)。

第二點(diǎn)，在中國(guó)的媒體報(bào)道特別多，在海外媒體不太多，關(guān)于科學(xué)家發(fā)文章和疫情應(yīng)對(duì)，這里面怎么平衡，我不作太多的評(píng)論，但這肯定是一個(gè)挑戰(zhàn)。

第三個(gè)挑戰(zhàn)，盡管這個(gè)病是對(duì)人體有害，而且好多人死亡了，但這個(gè)病是人畜共患病，我們對(duì)待這種病的時(shí)候，以后還要共同參與，不僅僅是人醫(yī)、獸醫(yī)，動(dòng)物學(xué)家、搞環(huán)境的、搞人類學(xué)的都要一起參與，這一次我們做的仍然不行。

還有一個(gè)命名，在文獻(xiàn)和媒體當(dāng)中也有很多報(bào)道。現(xiàn)在新發(fā)傳染病，其他傳染病也很頭痛。文章里面還沒(méi)有談到一個(gè)問(wèn)題，就是關(guān)于社交網(wǎng)絡(luò)，社交網(wǎng)絡(luò)是雙刃劍，我們可以從中知道很多東西，但是現(xiàn)在假消息實(shí)在太多，不僅僅是一般的老百姓可以到社交網(wǎng)絡(luò)上發(fā)表言論，連科學(xué)家嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膽B(tài)度都是不夠，很多東西發(fā)出來(lái)非常不嚴(yán)謹(jǐn)，然后造成恐慌。

還有一個(gè)，這些是蝙蝠帶的病毒，但肯定不是蝙蝠的錯(cuò)。蝙蝠在地球要比人類早很多年，大概有6500萬(wàn)年，它肯定比我們老、比我們?cè)纾运鼈冊(cè)诘厍蛏虾筒《镜墓采P(guān)系已經(jīng)是非常平衡了，所以由于人類近期的活動(dòng)造成了不平衡的，所以我們看到更多的蝙蝠病毒外泄，傳到人身上。

最后一個(gè)教訓(xùn)，每次新發(fā)傳染病出現(xiàn)的時(shí)候，我們總覺(jué)得備戰(zhàn)不夠，就像SARS一樣，SARS已經(jīng)是足夠大的新發(fā)傳染病，但是SARS以后，科研經(jīng)費(fèi)馬上沒(méi)有了，重視程度也沒(méi)有了，我們今天討論的最多的問(wèn)題就是關(guān)于新冠病毒到底能不能有一個(gè)馬上上市的疫苗，能不能對(duì)人有保護(hù)作用。

假如SARS暴發(fā)以后的非疫情時(shí)期，我們不停地全力以赴的做這個(gè)工作的話，也許這一次新冠來(lái)的時(shí)候我們的平臺(tái)已經(jīng)有了，我們的經(jīng)驗(yàn)也有了，所以無(wú)疫情時(shí)期一定要引起重視，所有的科研也好、政策也好、舉報(bào)系統(tǒng)也好、備戰(zhàn)也好，這些工作如果停下來(lái)，再下一次戰(zhàn)爭(zhēng)來(lái)的時(shí)候，再次暴發(fā)新發(fā)傳染病的時(shí)候，我們會(huì)犯同樣的錯(cuò)。

關(guān)于病毒起源現(xiàn)在爭(zhēng)執(zhí)也很多，我個(gè)人感到非常沮喪的是關(guān)于病毒起源政治參與太厲害。石正麗老師的工作到現(xiàn)在為止是最有說(shuō)服力的，蝙蝠里有一個(gè)病毒96%和新冠病毒是同源的，蝙蝠起源的可能性很大，當(dāng)然我們還有很多工作要做。對(duì)于蝙蝠的病毒來(lái)說(shuō)，盡管有可能直接從蝙蝠傳給人。但是因?yàn)轵鸷筒《局g的平衡很好，所以一般的蝙蝠病毒帶的病毒量不是很高，它傳給其他動(dòng)物和人的概率很低。

一般來(lái)說(shuō)，小概率事件一定要通過(guò)中間宿主來(lái)放大，這個(gè)中間宿主在澳大利亞的亨德拉是馬，SARS是果子貍，新冠病毒我們還不知道，前一陣子有的人說(shuō)是穿山甲，我覺(jué)得蛇的可能性很小，穿山甲還是有可能，我個(gè)人認(rèn)為肯定是哺乳動(dòng)物。但是穿山甲這方面的工作我們肯定還要做。

從去年開(kāi)始，穿山甲和新冠病毒相關(guān)的有幾篇文章，今年文章就上到不同高度了。首先是港大管軼他們的Nature文章，最近華南農(nóng)大沈永義的文章。

主要的論點(diǎn)就是圖中這些紅點(diǎn)就是從穿山甲來(lái)的類新冠病毒，和COVID-19有關(guān)的病毒。但是和人的，和石正麗老師發(fā)現(xiàn)的蝙蝠病毒來(lái)說(shuō)，它們相對(duì)來(lái)說(shuō)同源性要低一點(diǎn)，整體基因組的同源性在90%左右。

很有意思的就是，它們關(guān)鍵的受體結(jié)合位點(diǎn)即受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域反而同源性很高。我是比較注重血清學(xué)的，我個(gè)人認(rèn)為這兩篇文章的弱點(diǎn)就在于它們都做了分子的鑒定、病毒的分離，但是血清學(xué)，華南農(nóng)大的文章有一點(diǎn)就是沒(méi)有做中和實(shí)驗(yàn)，港大就沒(méi)有血清學(xué)，我認(rèn)為血清學(xué)在這個(gè)領(lǐng)域還要加強(qiáng)。

上圖網(wǎng)上傳的比較多，很有意思，大家現(xiàn)在都認(rèn)為穿山甲是頭號(hào)懷疑對(duì)象。看一下當(dāng)時(shí)市場(chǎng)的價(jià)目表里倒沒(méi)有穿山甲。當(dāng)年SARS暴發(fā)時(shí)，果子貍起了很大作用，在這個(gè)市場(chǎng)上活的果子貍在賣(mài)，果子貍?cè)庖灿匈u(mài)。接下來(lái)的工作里面，穿山甲肯定要做，但是還有很多其他野生動(dòng)物，包括果子貍肯定不能放棄，尤其是血清學(xué)調(diào)查，我覺(jué)得可以做大規(guī)模的調(diào)查。

談到起源的問(wèn)題。當(dāng)時(shí)SARS時(shí)關(guān)于動(dòng)物起源的研究，和新冠有點(diǎn)不一樣，當(dāng)時(shí)SARS暴發(fā)以后，港大管軼他們課題組馬上去了廣東，不同的活體動(dòng)物市場(chǎng)，野生動(dòng)物市場(chǎng)去采了很多樣。SARS在2002年11月開(kāi)始暴發(fā)，2003年3、4月份達(dá)到高潮，4、5月份時(shí)管軼就去了那里采樣。

5月份就發(fā)了上圖這篇影響很大的Science文章，他們發(fā)現(xiàn)果子貍最有可能是它的中間和放大的寄主，所以和新冠不一樣，首先發(fā)現(xiàn)的是直接傳給人的動(dòng)物的宿主。然后世界衛(wèi)生組織和中國(guó)各方面的防御和控制很好，7月份的時(shí)候世界衛(wèi)生組織宣布SARS得到控制。但那時(shí)候我們還不知道果子貍到底是一個(gè)中間宿主還是自然宿主。

后來(lái)我參加了世界衛(wèi)生組織，從此結(jié)識(shí)了武漢病毒所的石正麗、胡志紅她們，我們5個(gè)研究所3個(gè)國(guó)家（2個(gè)中國(guó)的，2個(gè)澳大利亞的，1個(gè)美國(guó)的）通過(guò)一年半到兩年的時(shí)間，我們有血清學(xué)和基因序列的證據(jù)，就是說(shuō)蝙蝠里面可以找到類似于SARS的冠狀病毒。我要提醒大家，這個(gè)工作做了兩年，已經(jīng)算很快了。但是我們當(dāng)時(shí)石老師一起找到最同源的病毒是92%的同源性。所以現(xiàn)在媒體都覺(jué)得我們很慢，我覺(jué)得這個(gè)已經(jīng)很了不起，武漢病毒所幾個(gè)星期之內(nèi)他們就發(fā)了Nature文章，蝙蝠里面發(fā)現(xiàn)了一個(gè)病毒96%的同源性。所以這篇Science文章在2005年發(fā)了，很顯然有幾個(gè)不是很理想的，第一，同源性92%，第二，沒(méi)有分到活病毒，第三，用它的刺突蛋白做成假病毒的話，不能用人的ACE2作為受體，所以類SARS病毒和SARS還是有很大的區(qū)別。

石老師他們研究所從2003年以后，不停的去云南采樣，直到2013年，8年終于分到一個(gè)病毒，不僅僅是有活病毒，而且活病毒是可以通過(guò)ACE2進(jìn)入人的細(xì)胞。我想強(qiáng)調(diào)的一點(diǎn)，這個(gè)國(guó)際合作已經(jīng)是非常有效、非常成功，也是十年的工作。現(xiàn)在新冠病毒還不到半年，整個(gè)世界鬧的沸沸揚(yáng)揚(yáng)，總覺(jué)得好像起源的問(wèn)題永遠(yuǎn)解決不了了。我近期接受采訪，我一直跟他們說(shuō)，大家還是不夠有耐心。

上圖是關(guān)于動(dòng)物命名，我們?cè)诹~刀的文章也提到。好像現(xiàn)在新發(fā)傳染病，尤其是蝙蝠里面來(lái)的病毒，命名總是不能一次到位。

在澳大利亞的時(shí)候，這個(gè)病毒首先出現(xiàn)的我們叫它馬的麻疹病毒，麻疹病毒是一個(gè)病毒屬，它是類似于麻疹病毒，所以叫做馬的麻疹病毒。后來(lái)我做了全基因序列以后，我覺(jué)得它肯定不是麻疹病毒，所以我把它改成亨德拉病毒，在馬來(lái)西亞第一次發(fā)現(xiàn)它的時(shí)候，是馬來(lái)西亞和美國(guó)CDC合作，因?yàn)樗虷endra最為接近，所以就叫類亨德拉病毒。

一位馬來(lái)西亞華人教授，他對(duì)這個(gè)病毒不滿意，他覺(jué)得是澳大利亞，他覺(jué)得要有一個(gè)馬來(lái)西亞的名字就叫了尼帕病毒。我們知道SARS剛出來(lái)的時(shí)候叫非典，后來(lái)世界衛(wèi)生組織把它叫做SARS。MERS一開(kāi)始就叫人的冠狀病毒，后來(lái)荷蘭的EMC把它改成MER病毒。

這次新冠疫情更糟糕了，首先叫它COVID-19-nCoV，現(xiàn)在出了兩個(gè)名字，疾病叫COVID-19，病毒就叫SARS-CoV-2。所以有的時(shí)候開(kāi)玩笑說(shuō)，也許是我的錯(cuò)，我是第一個(gè)改名的人，馬的麻疹病毒改成亨德拉，從此以后好像這個(gè)傳統(tǒng)就沒(méi)有變過(guò)，每次發(fā)現(xiàn)一個(gè)病毒我們都要重新命名，這也是很糟糕的。

What’s next？

現(xiàn)在我想講的是What’s next？COVID-19已經(jīng)不大可能結(jié)局是SARS了，SARS當(dāng)時(shí)盡管傳到了20幾個(gè)國(guó)家，8000多人，也死了700多人，但到最后還是通過(guò)隔離和診斷的方法，最終把這個(gè)疾病在全球控制住了。

COVID-19，這種可能性有沒(méi)有？不是不可能，但是可能性已經(jīng)很小了。這個(gè)情況下，血清學(xué)會(huì)起很大作用。

一般來(lái)說(shuō)，血清學(xué)在新發(fā)的人畜共患傳染病中會(huì)起到很大的作用，包括診斷，包括流行病學(xué)，一直到病理也好，整個(gè)疫苗產(chǎn)生制造也好，還有動(dòng)物。我們做亨德拉病毒的時(shí)候，包括我們做SARS，都用的血清學(xué)。

對(duì)新冠病毒來(lái)說(shuō)，診斷這一塊，急性期診斷，我估計(jì)血清學(xué)不會(huì)起很大作用。現(xiàn)在它的抗體一般要7天到14天產(chǎn)生，抗體能夠比較靈敏的檢測(cè)，這樣的話我覺(jué)得還是PCR診斷可能更加準(zhǔn)確。新冠病毒不像SARS，通過(guò)隔離的方式把它根除的可能性很小了。現(xiàn)在面臨很多問(wèn)題，大的挑戰(zhàn)有幾個(gè)。

第一個(gè)就是群體免疫；第二個(gè)是怎么樣確定新冠感染過(guò)的人是安全的，能夠回去工作的，獲得免疫通行證；還有一個(gè)討論比較多的就是，即使得了新冠病毒以后是否能夠有保護(hù)性免疫，有多強(qiáng)；還有就是現(xiàn)在康復(fù)的血漿治療大家都在用，中國(guó)、新加坡也在用，但不是每個(gè)病人的血漿都是可以用的；

當(dāng)然最大的問(wèn)題是疫苗，首先能不能產(chǎn)生一個(gè)好疫苗？疫苗大規(guī)模應(yīng)用的時(shí)候，我們?cè)趺磁袛嗟矫總€(gè)、到群體這個(gè)疫苗是不是有效。剛才也講到，到現(xiàn)在為止它的自然宿主和中間宿主現(xiàn)在還不知道；

最后一個(gè)問(wèn)題，現(xiàn)在也開(kāi)始變嚴(yán)重了。現(xiàn)在新發(fā)傳染病，人畜共患病有一個(gè)現(xiàn)象叫回傳，從動(dòng)物傳到人叫傳出，從它跳出來(lái)了，我們現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)在人里面?zhèn)髁艘院螅瑐魅窘o了人，假如和動(dòng)物有緊密接觸的話，又反過(guò)去傳給動(dòng)物。這叫回傳，或者叫人畜共患病反向傳播。新冠里已經(jīng)發(fā)生了，有狗、貓、老虎都已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了。

這牽扯到用血清學(xué)來(lái)做的話，上面這五個(gè)我們現(xiàn)在急需解決的問(wèn)題，都是和中和抗體有關(guān)，光測(cè)到抗體還不能證明它以后的效果，還要測(cè)中和抗體。現(xiàn)在要找自然宿主或者中間動(dòng)物宿主，或者從反向的人畜病毒傳播，從人傳到動(dòng)物的話，牽扯到的動(dòng)物種類已經(jīng)很大了。

我們?cè)诎拇罄麃喿龊嗟吕《静樽匀凰拗鞯臅r(shí)候，查了42個(gè)不同的野生動(dòng)物。設(shè)想一下假如說(shuō)血清學(xué)診斷，每一個(gè)都是要做血清學(xué)的話，這個(gè)工作量就很大了。現(xiàn)在血清學(xué)現(xiàn)在有兩個(gè)很大的挑戰(zhàn)，第一個(gè)要是中和抗體檢測(cè)，第二個(gè)是不依賴于物種的血清學(xué)研究，也就是不管什么動(dòng)物種，同一個(gè)血清學(xué)的方法都可以測(cè)抗體。

等一下我會(huì)介紹我們現(xiàn)在有一個(gè)發(fā)明，已經(jīng)申請(qǐng)專利，有個(gè)新的血清學(xué)方法。

在講這個(gè)方法之前，我現(xiàn)在重復(fù)一下多數(shù)人已經(jīng)熟悉的，新冠病毒由計(jì)算機(jī)成像的圖片（上圖左上角），這個(gè)圖大家看的很多，右邊這個(gè)圖大家看到的也很多，冠狀病毒的名字就是這么來(lái)的，把病毒做成一個(gè)切面有點(diǎn)像皇冠一樣的，冠的上面就是刺突蛋白。上圖下方就是它的基因組，在新冠病毒里面，基因組里面有一萬(wàn)多個(gè)氨基酸蛋白，然后病毒感染任何人或者動(dòng)物的話會(huì)產(chǎn)生成千上萬(wàn)不同的抗體。在這里面真正能夠起到所謂的中和抗體，具有保護(hù)作用的抗體是非常少的。

我們知道它的保護(hù)抗體是S蛋白有關(guān)，上圖綠的編碼的是S蛋白，但是S蛋白本身也有1153個(gè)氨基酸，在這里面真正起作用的就是剛才說(shuō)的，首先產(chǎn)生的抗體有兩種，結(jié)合抗體還有中和抗體，中和抗體占的比例非常小，1%-3%。冠狀病毒里的中和抗體就集中在受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域，它直接和受體結(jié)合域有關(guān)。

我做新冠病毒也做了十幾年，當(dāng)時(shí)我一直想我們現(xiàn)在用的血清學(xué)的方法，我們測(cè)他的中和抗體，現(xiàn)在金標(biāo)準(zhǔn)是用活病毒做，就要P3實(shí)驗(yàn)室。工作量非常大，中和實(shí)驗(yàn)要3到5天，安全實(shí)驗(yàn)室，而且要非常有經(jīng)驗(yàn)的科學(xué)家來(lái)操作。我在想，我們能不能改良這個(gè)方法，就在體外做，不用活病毒做，就像做酶標(biāo)一樣的實(shí)驗(yàn)。這個(gè)靈感就來(lái)自于金標(biāo)準(zhǔn)。

中和實(shí)驗(yàn)是這樣來(lái)的，病毒來(lái)了，病毒和受體ACE2結(jié)合，通過(guò)不同的構(gòu)象變化也好內(nèi)吞作用也好，最后進(jìn)到細(xì)胞里面了，然后開(kāi)始感染，然后致病。我們?cè)谧鲅逯泻蛯?shí)驗(yàn)的時(shí)候，就把抗體先跟病毒孵育，然后把復(fù)合物放到細(xì)胞表面，假如用中和抗體的話，肯定可以阻斷和受體的結(jié)合。

中和抗體還可以阻斷其他的部位，但是多數(shù)就是第一步，不讓它跟受體結(jié)合。優(yōu)點(diǎn)剛才已經(jīng)說(shuō)了，是金標(biāo)準(zhǔn)，沒(méi)有其他方法能夠跟它比，因?yàn)樗亲钭钭匀坏姆椒ǎ瑏?lái)檢測(cè)中和抗體。

但是有很多缺點(diǎn)，我剛才已經(jīng)講了。還有一點(diǎn)是要求非常高的P3實(shí)驗(yàn)室，還要求非常有經(jīng)驗(yàn)的，一般不經(jīng)常在實(shí)驗(yàn)室工作的人，這兩個(gè)圖片（上圖下）給你看的話很難看出來(lái)，左邊是陰性的沒(méi)有中和抗體，右邊是陽(yáng)性有中和抗體。這本身就是非常艱巨的工作。

開(kāi)發(fā)全新的中和抗體測(cè)定方法

3月10日，我和研究生一起討論，是不是可以試一下模擬的抗體的測(cè)試方法。模擬的方法主要是解決這兩大挑戰(zhàn)。第一是我們要在不用活病毒測(cè)中和抗體。第二我們模擬出來(lái)的方法，應(yīng)該和動(dòng)物種類無(wú)關(guān)，任何動(dòng)物、任何人都可以用的。

用的方法也就是應(yīng)用了活病毒的做法，比如圖中的病毒就是冠狀病毒，冠狀病毒的S蛋白，它的受體是ACE2，和ACE2結(jié)合以后就進(jìn)去了（上圖左邊），中和抗體和S蛋白，尤其是受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域結(jié)合的話，就阻斷了它的入侵。

我們通過(guò)蛋白工程把蛋白表達(dá)出來(lái)，藍(lán)的是S蛋白，我們只表達(dá)它的RBD很小的一部分，ACE2我們把它的跨膜部分拿掉了，就表達(dá)這部分，這是ACE2。ACE2直接包板在ELISA板上面，為了更方便，我們把酶標(biāo)，把辣根氧化酶直接和它的RBD化學(xué)偶聯(lián)，等RBD和ACE2一結(jié)合，放上底物，就產(chǎn)生藍(lán)色反應(yīng)。中和抗體跟這類完全一樣，先把中和抗體和RBD的HRP蛋白（現(xiàn)在是沒(méi)有活病毒也沒(méi)有細(xì)胞，全部在酶標(biāo)孔里面做）先孵育，然后再放在板上ACE2，假如是中和抗體就不能結(jié)合，不能結(jié)合的話顏色反應(yīng)就沒(méi)有了或者降低了。

我們當(dāng)時(shí)用了三個(gè)蛋白，第一個(gè)是N蛋白（曲線中綠色），它是新冠病毒的內(nèi)殼蛋白，是不結(jié)合受體的，所以不管濃度增加，它是沒(méi)有反應(yīng)的。S1蛋白（藍(lán)色）能夠結(jié)合，但不是很靈敏。用RBD以后，是最靈敏的，所以我們用RBD來(lái)做以后的工作，就是HRP-RBD，這是結(jié)合反應(yīng)，量越大越上去，我們控制住兩個(gè)比例，RBD和受體之間的比例，我們來(lái)試能不能中和。圖右上我們用COVID-19的兩個(gè)病人血清1、2，兩個(gè)健康人的血清1、2，就很清楚了，在低濃度的時(shí)候，病人的血清可以很好的中和，這是抑制作用，到75%，逐漸稀釋的話中和效應(yīng)就降低，人的健康血清沒(méi)有任何中和。

很重要的一點(diǎn)，新冠和SARS很接近，它們用同一個(gè)細(xì)胞受體ACE2。馬上重復(fù)這個(gè)實(shí)驗(yàn)，用SARS的RBD，也是用HRP偶聯(lián)以后這兩個(gè)曲線差不多的（左下），SARS的RBD也是非常漂亮，我們用SARS血清，除了中國(guó)以外新加坡是亞洲病人比較多的一個(gè)國(guó)家，在東南亞，我們現(xiàn)在還有當(dāng)時(shí)SARS存活下來(lái)的人，采血發(fā)現(xiàn)還是有中和抗體。SARS也是這樣，它的中和效果有的到85%，健康人對(duì)照里面沒(méi)有中和（右下）。

為了表明這個(gè)可以用來(lái)做動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)，我們不做任何修改，左邊是COVID-19，用兔RBD做的免疫，然后結(jié)果表明1、2、3仍然有中和作用，陰性對(duì)照沒(méi)有中和。右邊是17年前在澳大利亞用雪貂做的實(shí)驗(yàn)，這是感染SARS產(chǎn)生的血清1、2，用SARS中和實(shí)驗(yàn)來(lái)做，也是非常漂亮。

根據(jù)上圖結(jié)果可以看到，現(xiàn)在我們已經(jīng)知道COVID-19可以感染貓、狗、虎，水貂、蝙蝠、穿山甲和果子貍是易感動(dòng)物，我相信肯定會(huì)發(fā)現(xiàn)其它的一些動(dòng)物也是易感的，現(xiàn)在試劑盒已經(jīng)商品化了，不僅人可以用，好多動(dòng)物也可以用。

我們文章里面當(dāng)然要分析大量人的數(shù)據(jù)（數(shù)據(jù)見(jiàn)上圖）。在新加坡我們做了75個(gè)COVID-19，這73是PCR陽(yáng)性，沒(méi)有做過(guò)血清學(xué)，然后75個(gè)是陰性對(duì)照。在中國(guó)南京有一個(gè)合作單位給我們分析了50個(gè)病人，50個(gè)陰性對(duì)照，大家可以看出，假如你把Cut-off值放到20%到30%的話，基本上沒(méi)有假陽(yáng)性，假陰性估計(jì)1%到5%。假陰性怎么來(lái)的？PCR陽(yáng)性很多病人當(dāng)中不能產(chǎn)生足夠的中和抗體。在所有的病毒里面，只要感染的人多到一定程度是會(huì)出現(xiàn)這種現(xiàn)象的，有些病人的B細(xì)胞不是很強(qiáng)，T細(xì)胞足夠強(qiáng)，所以沒(méi)有很高的中和抗體，在中和抗體實(shí)驗(yàn)中呈現(xiàn)出來(lái)是陰性。所以可以說(shuō)這個(gè)方法檢測(cè)特異性是100%，但是靈敏度在95%-100%。

我們這個(gè)方法很多的優(yōu)點(diǎn)，靈敏度超過(guò)活病毒，而且因?yàn)槭巧磻?yīng)，非常安全，不用活病毒，一個(gè)小時(shí)就可以完成，還可以自動(dòng)化。現(xiàn)在很多儀器公司在做這個(gè)事情，把它做成自動(dòng)化。現(xiàn)在對(duì)新冠病毒來(lái)說(shuō)，動(dòng)物的血清學(xué)調(diào)查中還有很多工作。

最后一點(diǎn)，現(xiàn)在要測(cè)中和抗體的話必須用活病毒或者活細(xì)胞，即使用假病毒，要把Spike蛋白放在假病毒上要在P2實(shí)驗(yàn)室做，如果是新冠病毒的話要進(jìn)P3實(shí)驗(yàn)室。即使用了假病毒，仍然要用活病毒的活細(xì)胞，所以現(xiàn)在為止不僅僅是新冠病毒和SARS病毒，其它所有假病毒測(cè)中和抗體的體系是不能用來(lái)商品化的。為什么？因?yàn)樗馁|(zhì)量是無(wú)法保證的。我們比較自豪的是開(kāi)發(fā)了全新的中和抗體的測(cè)定方法，不用活病毒，不用活細(xì)胞，完全是生化反應(yīng)。

為什么這么多病毒都起源于蝙蝠

大家對(duì)蝙蝠很感興趣，Nature、Science都想讓我們寫(xiě)綜述。為什么都是蝙蝠來(lái)源，25年前從亨德拉以后，埃博拉、MERS，現(xiàn)在又是COVID-19。在哺乳動(dòng)物里面，相對(duì)壽命最長(zhǎng)的就是蝙蝠。什么叫相對(duì)壽命？哺乳動(dòng)物的壽命和身體大小有關(guān)，身體越大壽命越長(zhǎng)。世界紀(jì)錄是7克，你做實(shí)驗(yàn)的小鼠就7克，小鼠一般活3年就老的不得了，7克的蝙蝠可以活43年。它不容易致癌。現(xiàn)在最熱門(mén)的是蝙蝠有非常好的病毒基因組，病毒在蝙蝠里面蝙蝠不會(huì)發(fā)病，幾乎是雙贏的。蝙蝠在飛行的時(shí)候代謝率是基礎(chǔ)代謝率的15-30倍，心跳可以加快到1000，體溫可以上升到38-42度。假如人達(dá)到任何一個(gè)指標(biāo)，長(zhǎng)期處于這種壓力下肯定會(huì)生病或者死亡，但是蝙蝠就可以抵抗，非常健康。

所以我們2013年的時(shí)候和華大基因組、石正麗老師、美國(guó)、澳大利亞有一個(gè)合作，我們當(dāng)時(shí)做了比較基因組學(xué)，把蝙蝠的基因組測(cè)出來(lái)。有兩個(gè)很有意思的發(fā)現(xiàn)。第一，從比較生物學(xué)來(lái)說(shuō)，蝙蝠對(duì)DNA損傷的修補(bǔ)特別敏感、特別有效。第二，它的炎癥反應(yīng)是抑制的。炎癥應(yīng)該是抗病毒的，但是我們現(xiàn)在知道，炎癥平衡很重要，平衡的時(shí)候是有保護(hù)作用，過(guò)度就是致病的。現(xiàn)在大家已經(jīng)沒(méi)有爭(zhēng)議了，蝙蝠是比人、小鼠、其他動(dòng)物更健康，健康的原因是它能夠達(dá)到保護(hù)和致病的一個(gè)平衡。一方面它比其他的哺乳動(dòng)物，比如人、鼠的基礎(chǔ)保護(hù)的基因表達(dá)量要高。另一方面，它的致病性到最高的表達(dá)水平有辦法控制住，不讓它達(dá)到致病的等級(jí)。

對(duì)于中國(guó)科學(xué)家來(lái)說(shuō)，就太容易理解了，整個(gè)中醫(yī)學(xué)說(shuō)就是陰陽(yáng)平衡，所以我覺(jué)得西醫(yī)上也是這個(gè)道理，達(dá)到健康就是達(dá)到平衡。假如我們不被病毒感染就沒(méi)有防御機(jī)制，容易得病或者死亡。但是太過(guò)了也不行，導(dǎo)致自身免疫疾病。

生物是這樣的，不管你怎么樣進(jìn)化，對(duì)每一個(gè)群體來(lái)說(shuō)，還是要有一定的調(diào)節(jié)。但是我們現(xiàn)在看到，調(diào)節(jié)的幅度不同，人最后達(dá)到平衡，但是幅度比較大。蝙蝠也調(diào)節(jié)平衡，但是幅度比較小。這不是憑空想象的，是依靠數(shù)據(jù)。

我們現(xiàn)在用不同的基因做的研究（結(jié)果見(jiàn)上圖），我就舉個(gè)例子X(jué)、Y、Z這些基因。左邊是蝙蝠，右邊是人和鼠。沒(méi)有刺激的情況下已經(jīng)表達(dá)了IND，用化學(xué)刺激或者病毒感染，表達(dá)會(huì)上去，但是幅度比較小。人不一樣，在安全靜止的狀態(tài)下，我們基本不表達(dá)，但是我們看到敵人來(lái)了，不管是化學(xué)的還是病毒的，表達(dá)就很高，這個(gè)幅度就不一樣。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一方面它能夠提高它的防御和免疫的基因，另一方面它可以降低它的過(guò)度反應(yīng)。

蝙蝠里面帶的病毒肯定比其它物種要多，而且這些病毒在其他人和動(dòng)物里面致死性很強(qiáng)。所以蝙蝠和其它哺乳動(dòng)物是不是不一樣？我們?nèi)ツ晡覀冊(cè)贜ature Medical發(fā)了文章，我們的合作者寫(xiě)了評(píng)論文章，總結(jié)就是幾個(gè)曲線。

在哺乳動(dòng)物里面可以找到好多規(guī)律（見(jiàn)上圖）。比如我剛才講到的壽命和身體大小關(guān)系，大象能夠長(zhǎng)壽，小鼠壽命很短，人也在曲線上，但蝙蝠就不一樣，它的身體不大，但是壽命在這里。它的繁殖率和壽命是成反比的，所以蝙蝠也是在這條曲線上。

除了這個(gè)指標(biāo)，所有其他的指標(biāo)蝙蝠都不在曲線上。我覺(jué)得這是非常漂亮的一篇評(píng)論文章，蝙蝠的進(jìn)化是在6500萬(wàn)年以前，跟大陸上的哺乳動(dòng)物已經(jīng)分支了，6500萬(wàn)年適應(yīng)性的進(jìn)化使它的整個(gè)防御系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和其他哺乳動(dòng)物有很大差異，這個(gè)差異也使得它能夠成為很好的一個(gè)動(dòng)物宿主。

總結(jié)一下，陰陽(yáng)平衡非常重要，陰陽(yáng)平衡不僅可以做到非常健康，而且可以和其他病菌共生。蝙蝠的長(zhǎng)壽和它衰老緩慢也有關(guān)，它不容易得癌癥，它是那么多病毒的宿主，但是不發(fā)病，包括和炎癥有關(guān)的病、和自身免疫有關(guān)的病、和代謝有關(guān)的病等等，現(xiàn)在我們提倡把蝙蝠作為新的醫(yī)學(xué)界的模型來(lái)研究。因?yàn)楦哐獕骸⑻悄虿∫捕伎梢栽隍鹄锩鎸W(xué)到很多東西。

到蝙蝠對(duì)人類到底是好還是壞？西方文化里面，蝙蝠都是和比較負(fù)面的形象有關(guān)。中國(guó)人的“福”，是Fortune，不是有害的。

總結(jié)

以上是生活随笔為你收集整理的近25年来：“超级病毒”为何多数源于蝙蝠？的全部?jī)?nèi)容，希望文章能夠幫你解決所遇到的問(wèn)題。

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