神經是構成組織微環境的重要一部分，對于內部器官的生理調節是必不可少的，在腫瘤中也是如此。

　　在腫瘤發展的早期階段，神經纖維就開始形成并且浸潤腫瘤組織，由它們發出的信號與腫瘤的發展、侵襲和轉移都有著很強的相關性。因此，了解腫瘤與神經之間的相互作用，對我們了解腫瘤和尋找治療方法是很有意義的。

　　在最近的《自然》雜志上[1]，來自 MD 安德森癌癥中心的研究人員發表了一項研究成果，他們在頭頸癌中發現，一種重要抑癌基因 TP53（由它編碼的蛋白是 p53）的缺失會導致腫瘤相關的感覺神經元發生重編程，成為腎上腺素能神經元，從而促進腫瘤的生長和發展！

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　　在小鼠實驗中，用腎上腺素能受體阻滯劑卡維地洛治療小鼠，小鼠的癌細胞增殖和腫瘤生長速度明顯降低。

　　研究人員表示，這是首次闡明神經元參與腫瘤生長的機制，也意味著我們有了一個新的腫瘤標志物，以前認為的“神經只是隨機擴散到腫瘤中”這種觀點，是完全錯誤的。

　　抑癌基因 TP53 的突變是頭頸癌中最常見的一個突變，在腫瘤形成的多個過程中都有參與。同時，它的表達水平在神經再生的過程中波動，從而對不同階段進行調控[2,3]。

　　研究人員首先在 TCGA 數據庫中提取了口腔鱗狀細胞癌（OCSCC）患者的生存數據并進行了分析，他們發現，患者腫瘤組織中的高神經密度與較差的總生存期和 TP53 突變有關。

　　然后，研究人員在口腔上皮細胞 TP53 未突變的對照組小鼠和突變的實驗組小鼠中構建了 OCSCC 模型，結果表明，在 TP53 突變，缺乏 p53 蛋白的小鼠中，腫瘤中的神經密度明顯更高。在異種移植模型中，結果也是如此。這說明，缺少 p53 蛋白可能與腫瘤發生發展過程中的神經形成有關。

用致癌物誘導后，口腔上皮細胞 TP53 未突變（藍）和突變（紅）的小鼠的神經密度隨時間變化

　　那么 p53 是如何控制腫瘤中的神經形成的呢？通過共培養實驗，研究人員發現，OCSCC 細胞會產生細胞外囊泡，細胞外囊泡是一種由雙層膜結構的囊泡，可以攜帶細胞來源的多種蛋白質、脂類和遺傳物質等。

　　OCSCC 細胞產生的細胞外囊泡就攜帶了 miRNA，不過，囊泡里攜帶哪種 miRNA 是由 p53 決定的。研究人員對比了 p53 正常的和缺少 p53 的 OCSCC 細胞系產生的細胞外囊泡的 miRNA 譜，發現有 17 個 miRNA 表達和 p53 有關，其中 miR-34a 和 miR-141 的表達在 p53 正常細胞來源的細胞外囊泡中明顯更多。

　　從 OCSCC 小鼠的腫瘤中采集的細胞的結果也是同樣的。

　　進一步實驗發現，在這兩個 miRNA 中，只有 miR-34a 對神經的發生有明顯的作用，miR-34a 缺陷型細胞外囊泡組的神經絲數量是明顯更多的。因此，miR-34a 對神經發生起到負調節作用，缺少 p53 的 OCSCC 細胞會產生細胞外囊泡，囊泡中的 miRNA 組合缺少 miR-34a，向神經傳遞了“快長”的信號，導致腫瘤中神經的快速生長。

　　無論人還是小鼠，神經都有很多種，腫瘤中的神經又是哪一種？它們之所以出現在腫瘤中，是意外？還是“有所圖謀”呢？

　　帶著這些疑問，研究人員分析了腫瘤中神經元的轉錄組，發現，p53 正常的和缺乏的腫瘤中，神經元是不同的。通過 IPA 方法分析，后者神經元的生長和形態發生、突觸形成和傳遞等方面，都有明顯更高水平的基因表達。

　　患者切除的腫瘤組織中分離的神經纖維的分析結果表明，TP53 突變患者酪氨酸羥化酶陽性的腎上腺素能神經纖維密度更高。這說明，近端腎上腺素能神經元的募集可能與缺少 p53 的腫瘤發出的信號有關。

　　通常情況下，我們都會認為腫瘤中的神經是由周圍的神經延伸而來的，但是研究人員在小鼠中發現，在腫瘤發生之前就切斷腎上腺能神經，腫瘤仍然能夠生長，這倒不是因為研究人員的研究方向錯誤，而是腫瘤產生的細胞外囊泡在“搞鬼”。

　　我們剛剛提到了，在 p53 正常的癌細胞的細胞外囊泡中，有高水平的 miR-34a，而 miR-34a 的功能就是阻止體細胞重編程，固定體細胞的命運，所以，miR-34a 的缺少增加了細胞身份轉換的可能性[4]。

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　　果不其然，隨后的實驗證明，缺少 p53 的癌細胞產生的細胞外囊泡將信號傳遞給了腫瘤附近的一種感覺神經，讓它的神經元發生了重編程，分化成了腎上腺素能神經元。研究人員這次在腫瘤發生之前切斷了這種感覺神經，miR-34a 找不到和它接頭的神經元，腫瘤中的神經密度大大降低，腫瘤相比之下也小了不少。

　　最后，研究人員在小鼠中進行了再次驗證，他們分別給兩組小鼠使用卡維地洛（非選擇性腎上腺素能受體阻滯劑，治療原發性高血壓和心力衰竭）和安慰劑進行治療，再給它們接種 TP53 突變的 OCSCC 細胞，在心血管血流動力學水平相似的前提下，前者的癌細胞增殖率和腫瘤增長率都明顯更低。

　　另外，對 MD 安德森癌癥中心的 70 名 OCSCC 患者的分析結果也顯示，考慮了年齡、分期、手術和治療方法等因素后，腫瘤中的高腎上腺素能神經密度與較低的無復發生存期和總生存期有關。

腎上腺素能神經密度高（紅）和低（藍）患者的總生存期曲線

　　研究人員表示，手術切除的腫瘤中發現的神經末梢不容易被表征和追溯來源，因此我們很可能忽視了一個非常重要的潛在腫瘤標志物。但最近的研究以及這次的研究都表明，神經控制著我們自愿和非自愿的身體機能，也主動參與了癌癥的發生發展。

總結

以上是生活随笔為你收集整理的《自然》：神经促癌实锤！科学家证实p53突变的癌细胞会释放信号物质的全部內容，希望文章能夠幫你解決所遇到的問題。

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