郭一璞 乾明 發(fā)自 凹非寺

量子位 報(bào)道 | 公眾號(hào) QbitAI

關(guān)于藥的進(jìn)展，一個(gè)接一個(gè)。

最新消息，被按諧音叫作“人民的希望”的抗病毒藥物瑞德西韋（Remdesivir），今日已經(jīng)武漢金銀潭等一線醫(yī)院開(kāi)啟臨床試驗(yàn)。

首批新型冠狀病毒感染的肺炎重癥患者開(kāi)始接受用藥。

就在昨天，還有該藥物的報(bào)關(guān)單流出，稱(chēng)第一批共2843盒，單價(jià)20美元（合140元）。

而且還因?yàn)槲錆h病毒所專(zhuān)利注冊(cè)風(fēng)波，進(jìn)一步被熱議。

但今天，瑞德西韋的制造商吉利德已進(jìn)一步明確表態(tài)：研究藥物的提供，全免費(fèi)。

所以在美國(guó)首例新冠肺炎治療中的“立竿見(jiàn)影”后，能否在武漢得到更多驗(yàn)證？

眾所期待，但也需要對(duì)“人民的希望”有更充分了解。

在武漢開(kāi)啟兩項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)：不僅僅用于重癥

首先，這次臨床實(shí)驗(yàn)的已具備合法性。

2月2日，中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）正式受理瑞德西韋的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。根據(jù)新華社報(bào)道，已完成臨床試驗(yàn)的注冊(cè)審批工作。

雖然首批用藥的是新冠肺炎重癥患者，但并不僅僅只限于重癥患者。

據(jù)吉利德對(duì)外披露，在武漢進(jìn)行的臨床實(shí)驗(yàn)有兩項(xiàng)，一是研究評(píng)估瑞德西韋用于未表現(xiàn)出顯著臨床癥狀患者的治療效果，也就是輕、重癥患者。另一項(xiàng)則是評(píng)估其用于重癥確診病患的療效。

臨床試驗(yàn)牽頭方中日友好醫(yī)院方面也進(jìn)一步披露了細(xì)節(jié)：上述臨床試驗(yàn)將一共入組患者761例，其中輕、中癥患者308例，重癥患者453例。

△中國(guó)工程院副院長(zhǎng)王辰院士（右一）介紹項(xiàng)目情況。圖片來(lái)自新華社

截止2月5日披露的情況，目前藥品運(yùn)輸、分組編盲等前期準(zhǔn)備工作已完成，將采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照方法展開(kāi)，首批重癥患者在今天開(kāi)始接受用藥。

至于效果將會(huì)如何？此前也有不明來(lái)源的截圖流傳，稱(chēng)中日友好醫(yī)院第一例使用瑞德西韋的重癥患者，17個(gè)小時(shí)就從ICU狀態(tài)恢復(fù)了96%的肺功能。

但這更像是一個(gè)“美好的傳言”。

不僅沒(méi)有任何官方來(lái)源，而且也有業(yè)內(nèi)人士分析：17個(gè)小時(shí)恢復(fù)了96%的肺功能，不太可能。

目前，各方專(zhuān)家包括吉利德都保持非常謹(jǐn)慎的態(tài)度：在人體應(yīng)用前仍需嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn)評(píng)價(jià)。

值得一提的是，來(lái)自中國(guó)科學(xué)院武漢病毒研究所等機(jī)構(gòu)的中國(guó)學(xué)者，已經(jīng)在細(xì)胞水平上驗(yàn)證了瑞德西韋在2019新型冠狀病毒上有較好的活性。

2月4日，中科院武漢病毒研究所官方消息稱(chēng)，在抑制2019新型冠狀病毒（2019-nCoV）藥物篩選方面取得重要進(jìn)展，相關(guān)研究成果已經(jīng)發(fā)表在了Cell Research（《細(xì)胞研究》）上。

他們披露稱(chēng)，研究表明，在Vero E6細(xì)胞上，瑞得西韋（Remdesivir, GS-5734）對(duì)2019-nCoV的半數(shù)有效濃度EC50=0.77 uM（微摩爾每升），選擇指數(shù)SI大于129；說(shuō)明這一藥物在細(xì)胞水平上能有效抑制2019-nCoV的感染。

藥物篩選方面取得了新成果，對(duì)于抗疫來(lái)說(shuō)是一件利好消息，但這一公告中的披露，再度將中科院武漢病毒研究所陷入爭(zhēng)議之中。

武漢病毒所申報(bào)瑞德西韋的用途專(zhuān)利引爭(zhēng)議

其在對(duì)外披露進(jìn)展成果的文章中表示：

對(duì)在我國(guó)尚未上市，且具有知識(shí)產(chǎn)權(quán)壁壘的藥物瑞得西韋(Remdesivir)，我們依據(jù)國(guó)際慣例，從保護(hù)國(guó)家利益的角度出發(fā)，在1月21日申報(bào)了中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利(抗2019新型冠狀病毒的用途)，并將通過(guò)PCT(專(zhuān)利合作協(xié)定)途徑進(jìn)入全球主要國(guó)家。

如果國(guó)外相關(guān)企業(yè)有意向?yàn)槲覈?guó)疫情防控做出貢獻(xiàn)，我們雙方一致同意在國(guó)家需要的情況下，暫不要求實(shí)施專(zhuān)利所主張的權(quán)利。

這一消息傳出之后，立即在社交網(wǎng)絡(luò)上引起一片嘩然。不少人給出討伐之聲，稱(chēng)中科院武漢病毒所此時(shí)搶注專(zhuān)利，有違道德。

不過(guò)也正是在爭(zhēng)議中，更多業(yè)內(nèi)人士開(kāi)始發(fā)表觀點(diǎn)，專(zhuān)利注冊(cè)的爭(zhēng)議，目前基本有了多方面解讀：

大多數(shù)人給出的觀點(diǎn)稱(chēng)，中科院武漢病毒所申報(bào)的是“用途專(zhuān)利”，是發(fā)現(xiàn)了一種新藥的用途，申報(bào)專(zhuān)利沒(méi)有問(wèn)題，而且也算不上侵權(quán)。還有最直接的例子——“偉哥”萬(wàn)艾可最初因心臟病治療而生，但后來(lái)在臨床中被發(fā)現(xiàn)有“偉哥”方向的重要用途。

所以武漢病毒所對(duì)瑞德西韋的專(zhuān)利注冊(cè)，算是注冊(cè)了在治療新冠肺炎病毒方面的用途。

從利益的角度來(lái)看，如果專(zhuān)利獲批，的確能夠避免專(zhuān)利持有者攜專(zhuān)利肆意抬價(jià)。

但也有專(zhuān)家分析稱(chēng)，專(zhuān)利獲批可能沒(méi)有那么容易，所以具體是否獲批還需要另當(dāng)別論。

據(jù)悉，從2011年以來(lái)，吉利德至少申請(qǐng)或被授予了100余件與瑞德西韋相關(guān)的專(zhuān)利。其中就包括瑞得西韋的化合物結(jié)構(gòu)與治療冠狀病毒的用途。

接受《環(huán)球時(shí)報(bào)》采訪的業(yè)內(nèi)專(zhuān)家表示：“新型冠狀病毒也屬于冠狀病毒的范圍，作用機(jī)理相同，這件專(zhuān)利能夠獲得授權(quán)還有一定難度。”

對(duì)于此事，吉利德也有了回應(yīng)。

在吉利德公司活動(dòng)中，有人向其CEO Daniel O’Day提到了該問(wèn)題，原文回答如下：

It’s a very relevant question. And obviously it just came out overnight, and like everything with regard to Remdesivir, ah, you know we are moving as quickly as we can. I think my message to you and everybody is that has no impact on what we are going to do with global health.

I just want to be tremendously clear here that our responsibility is the patients. And our responsibility is number one: pursue the right clinical programs to determine whether or not this medicine has impact with patients or not, and it’ll be driven by the science, by the clinical evidence.

And at the same time, ramping our production up, in the event that it does, we can get this medicine to as many patients around the globe as needed. Patent is not at the forefront of our minds.

I will say, ‘cause I checked with our patent colleagues, that as we would with any medicine at Gilead, we have patents on Remdesivir, not only for the compound, but also for all of its use including coronavirus in regions around the world.

But we will not get into a patent dispute, we will find a way to help patients, and of course, we will protect our intellectual property as a separate step of the process. But patients first.

其中要點(diǎn)如下：首先，患者第一，希望能夠推動(dòng)更多的臨床項(xiàng)目確保真正對(duì)患者有幫助；其次，也希望推動(dòng)量產(chǎn)，盡可能多地提供給全球患者。最后，公司的核心關(guān)注在于病人，不希望卷入專(zhuān)利糾紛。

原視頻如下：

https://youtu.be/9uigICopVjk

在現(xiàn)場(chǎng)，吉利德公司CEO的這番表態(tài)贏得了熱烈掌聲。

用于埃博拉的藥物，在美國(guó)治療新冠肺炎有效

最后，再簡(jiǎn)單介紹下瑞德西韋這個(gè)藥，從原理上認(rèn)識(shí)它何以有“人民的希望”。

瑞德西韋，是一種核苷酸類(lèi)似物前藥，能夠抑制依賴(lài)RNA的RNA合成酶（RdRp），由全球第一的抗病毒藥物研究公司吉利德科學(xué)公司（Gilead）研發(fā)，從開(kāi)始研發(fā)到現(xiàn)在已經(jīng)將近10年。

這款在研藥物原本是針對(duì)埃博拉病毒研發(fā)，但作用并沒(méi)有那么明顯。在臨床試驗(yàn)中，接受瑞德西韋治療的患者死亡率為53%，而未接受瑞德西韋治療的死亡率為67%。

雖然收效甚微，但臨床測(cè)試中也沒(méi)有出現(xiàn)什么副作用，于是研究人員們又開(kāi)始看它對(duì)其他病毒能起到什么作用。

但在體外和動(dòng)物模型中，瑞德西韋對(duì)SARS和MERS兩種冠狀病毒都有效，因而專(zhuān)家們判斷瑞德西韋對(duì)新冠病毒也是有效的。

所以即使尚未在美獲批，還在針對(duì)埃博拉病毒的三期臨床試驗(yàn)中，但本著“同情用藥”原則，被美國(guó)醫(yī)生用于首例確診患者的治療中，沒(méi)想到竟有立竿見(jiàn)影的效果。

2020年1月31日權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）在線發(fā)表了一篇論文，介紹美國(guó)首例確診新型冠狀病毒病例的診療過(guò)程以及臨床表現(xiàn)。

在住院的第七天晚上，這名患者接受了瑞德西韋的靜脈輸注。第八天，這名患者的臨床癥狀出現(xiàn)了立竿見(jiàn)影的改善。

醫(yī)療記錄中稱(chēng)，他不再需要吸氧，氧飽和度也恢復(fù)到了94%-96%。除了干咳和流鼻涕外，已沒(méi)有其他癥狀。

再加上中科院武漢病毒所的體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)作為支撐，瑞德西韋也被進(jìn)一步寄予厚望。

但另一方面，瑞德西韋尚未在全球任何地方獲得許可和批準(zhǔn)，也需要更多針對(duì)新冠肺炎病毒的有效性數(shù)據(jù)。這就是為什么還需要進(jìn)一步展開(kāi)臨床試驗(yàn)。

據(jù)此前中日友好醫(yī)院披露的信息，臨床實(shí)驗(yàn)預(yù)計(jì)4月27日結(jié)束。這也意味著雖然身負(fù)希望，但瑞德西韋臨床試驗(yàn)有效還要2個(gè)月左右，而且從試驗(yàn)完成到批復(fù)、生產(chǎn)和上市，也需要時(shí)間。

不過(guò)，在嚴(yán)峻的抗疫形式面前，這一流程想必也會(huì)有所縮短。

在統(tǒng)一提供給媒體的回復(fù)中，吉利德科學(xué)中國(guó)公共事務(wù)部也進(jìn)一步表示，正多措施加快生產(chǎn)瑞德西韋。

不僅拓展了外部制藥合作伙伴網(wǎng)絡(luò)，以加快原材料的采購(gòu)，原料藥和藥品的生產(chǎn)；同時(shí)也開(kāi)始在內(nèi)部制造瑞德西韋，以作為外部生產(chǎn)網(wǎng)絡(luò)產(chǎn)能的補(bǔ)充。

2月4日下午，科技部生物中心副主任孫燕榮在國(guó)家衛(wèi)生健康委的新聞發(fā)布會(huì)上對(duì)瑞德西韋進(jìn)行回應(yīng)時(shí)表示：“我們期待臨床試驗(yàn)中能夠取得一個(gè)良好的療效，預(yù)計(jì)這一批藥物會(huì)在今天下午抵達(dá)國(guó)內(nèi)。”

與此同時(shí)，網(wǎng)絡(luò)上也開(kāi)始流傳一張有關(guān)瑞德西韋“進(jìn)口藥品通關(guān)單”，其中顯示這批藥物從北京入關(guān)的，總共2843盒，每盒一支注射劑，其中有150毫克藥物。

進(jìn)口的價(jià)格為56465美元，報(bào)關(guān)價(jià)20美元一盒，約合140元人民幣。

如果看報(bào)關(guān)價(jià)，價(jià)格確實(shí)算不上昂貴。祝愿瑞德西韋經(jīng)過(guò)臨床驗(yàn)證，真的可以成為“人民的希望”吧。

抗疫藥物最新進(jìn)展大盤(pán)點(diǎn)

除了被報(bào)以希望的瑞德西韋，還有幾種藥物也被視為新冠肺炎的潛在救星。

也是在瑞德西韋報(bào)關(guān)的2月4日，李蘭娟院士團(tuán)隊(duì)宣布阿比朵爾和達(dá)蘆那韋兩種藥物能有效抑制冠狀病毒。

阿比朵爾（Arbidol），由前蘇聯(lián)藥物化學(xué)研究中心研制開(kāi)發(fā)，主要適應(yīng)癥是A類(lèi)、B類(lèi)流感病毒引起的流行性感冒，同時(shí)對(duì)其他一些呼吸道病毒感染可能也有抗病毒活性。

阿比朵爾可以通過(guò)抑制流感病毒脂膜與宿主細(xì)胞的融合而阻斷病毒的復(fù)制。同時(shí)能誘生干擾素，對(duì)巨噬細(xì)胞的吞噬功能有顯著的活化作用，從而提高自身免疫力。

此前，有俄羅斯研究表明阿比朵爾可以治療SARS，新冠病毒和SARS則是類(lèi)似的。而李蘭娟團(tuán)隊(duì)則發(fā)現(xiàn)，阿比朵爾在10～30微摩爾濃度下，與藥物未處理的對(duì)照組比較，能有效抑制冠狀病毒達(dá)到60倍，并且顯著抑制病毒對(duì)細(xì)胞的病變效應(yīng)。

不過(guò)，阿比朵爾也可能會(huì)引起藥物過(guò)敏。

李蘭娟團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)的另一種能抑制新冠病毒的藥是達(dá)蘆那韋(Darunavir)。

達(dá)蘆那韋本來(lái)是一種用于抗艾滋病的藥，它是一種HIV-1蛋白酶抑制劑，選擇性抑制病毒感染細(xì)胞中HIV編碼的Gag-Pol多蛋白的裂解，從而阻止成熟的感染性病毒顆粒的形成。

李蘭娟團(tuán)隊(duì)的體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，達(dá)蘆那韋在300微摩爾濃度下，能顯著抑制病毒復(fù)制，與未用藥物處理組比較，抑制效率達(dá)280倍。

不過(guò)，達(dá)蘆那韋本身就可能產(chǎn)生腹瀉、惡心、腹痛、頭痛、皮疹和過(guò)敏等副作用。

這兩種藥物已經(jīng)在浙江的新冠患者身上使用。

此外，在在衛(wèi)健委的第五版新冠肺炎診療方案中，還有幾種可以使用的藥物。

一種是克力芝（Kaletra），還有幾個(gè)譯名叫洛匹那韋、利托那韋、快利佳，也就是之前北大第一醫(yī)院呼吸和危重癥醫(yī)學(xué)科主任王廣發(fā)說(shuō)的那種對(duì)他有效的抗艾滋病藥物，。

克力芝是一種HIV蛋白酶抑制劑，可以阻斷Gag-Pol聚蛋白的分裂，導(dǎo)致產(chǎn)生未成熟的、無(wú)感染力的病毒顆粒。

還有一種是利巴韋林（Ribavirin），俗稱(chēng)俗稱(chēng)病毒唑，1970年由ICN制藥公司Joseph T. Witkowski合成，F(xiàn)DA批準(zhǔn)這種藥物用來(lái)治療丙肝，人類(lèi)呼吸道融合病毒和某些出血熱。

總結(jié)

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