有機(jī)合成工藝優(yōu)化的目的，簡(jiǎn)而言之就是提高質(zhì)量、提高收率、為規(guī)模化生產(chǎn)提供條件。在優(yōu)化方法上，我們的策略是替代法、加減法、極限法等。在實(shí)驗(yàn)結(jié)果上，我們的策略是有重現(xiàn)性、規(guī)律性和不確定性。方法和結(jié)果相輔相成。

1.替代法：

不同的替代方案，導(dǎo)致的實(shí)驗(yàn)結(jié)果都是不確定性的。替代前，必須清楚各物料在合成步驟中扮演的什么角色。

1.1項(xiàng)目的替代
在實(shí)施項(xiàng)目研究開(kāi)發(fā)過(guò)程中，出現(xiàn)了一些與項(xiàng)目確立目的相反的結(jié)果，比如市場(chǎng)的變化遠(yuǎn)不如預(yù)期、產(chǎn)品毫無(wú)競(jìng)爭(zhēng)力、開(kāi)發(fā)難度與開(kāi)發(fā)周期超出了預(yù)期、項(xiàng)目開(kāi)發(fā)中期評(píng)估、或其它不可抗力導(dǎo)致項(xiàng)目不得不中斷或放棄。

1.2原輔料或路線的替代
這一點(diǎn)很容易理解，路線的長(zhǎng)短、可操作性在實(shí)施前后經(jīng)評(píng)估后都可以被替代為更優(yōu)路線。原輔料或溶劑不管是因?yàn)橘|(zhì)量問(wèn)題、價(jià)格問(wèn)題或者路線不同的問(wèn)題都是可以選擇替代。特別是最常見(jiàn)的溶劑替代，比如分析純替換為工業(yè)級(jí)，高價(jià)格替換為低價(jià)格，高沸點(diǎn)替換為中低沸點(diǎn)，低溶解性替換為高溶解性等等；酸堿性的替代，比如弱酸替代強(qiáng)酸、弱堿替代強(qiáng)堿，無(wú)機(jī)酸替代有機(jī)酸等。再比如文獻(xiàn)中后處理常提到用飽和食鹽水洗滌，是否可以直接用水洗滌替代等；

1.3催化劑的替代
這里將催化劑的替代單獨(dú)列出，而未歸入物料替代一類，是因?yàn)樾枰呋瘎┑倪@類反應(yīng)，催化劑的種類好壞優(yōu)劣會(huì)起決定性的作用。使用其他的催化劑來(lái)替代現(xiàn)有的催化劑是一個(gè)很常用的手段，比如文獻(xiàn)常報(bào)道的用固體超強(qiáng)酸替代濃硫酸，碳二亞胺縮合劑DCC（二環(huán)已基碳二亞胺）與DIC（二異丙基碳二亞胺）之間的替換等。

1.4熱源的替代
比如，實(shí)驗(yàn)室常有水浴加熱、油浴加熱、電熱套、平板加熱器等加熱方式。電熱套或平板加熱器在需要精準(zhǔn)加熱溫控時(shí)，就需要替換為水浴加熱或油浴加熱。車間在進(jìn)行80℃以下的保溫反應(yīng)時(shí)，使用熱水保溫比蒸汽保溫更穩(wěn)定且不會(huì)讓反應(yīng)釜局部溫度過(guò)高。

1.5設(shè)備的替代
不同的設(shè)備“三傳”（動(dòng)量傳遞、熱量傳遞、質(zhì)量傳遞）的效果肯定是不一樣的，而且不同的設(shè)備適用不同的要求，根據(jù)工藝具體情況，在有條件的情況下替換更為合適的設(shè)備。

1.6分析手段的替代
比如在反應(yīng)初期可以采用TLC監(jiān)控底物與產(chǎn)物，在需要更精準(zhǔn)的監(jiān)控底物與產(chǎn)物或者雜質(zhì)的情況時(shí)，就需要用HPLC替代TLC進(jìn)行監(jiān)控等

1.7操作方式的替代

比如投料方式：通常情況下，實(shí)驗(yàn)室會(huì)先投固體，再投液體，而車間則會(huì)先投液體再投固體；一次性投料被分次投料替代等；打漿被結(jié)晶替代等；再比如：滴加組分能否被一次性加料替代。快速降溫，改為緩慢降溫或梯度降溫等。再比如實(shí)驗(yàn)室的抽濾，車間除了抽濾外，還可以用壓濾、離心或三合一設(shè)備進(jìn)行替換。

2.加減法

這里不同的加減法，導(dǎo)致的結(jié)果都可以認(rèn)為是具有規(guī)律性的。

加法的策略是要找出工藝影響因素的最大值、最小值、適宜值；

減法的策略是要去繁存簡(jiǎn)，合并統(tǒng)一、工藝在可接受范圍內(nèi)都能得到一致的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，強(qiáng)調(diào)的是控制工藝關(guān)鍵項(xiàng)。

加法：

2.1物料用量的加法：

通過(guò)正交實(shí)驗(yàn)，或者單因素實(shí)驗(yàn)找到單元反應(yīng)物料用量的最大值、最小值及最經(jīng)濟(jì)值。這里的物料包括底物、溶劑、催化劑、后處理所用的物質(zhì)。

2.2物料質(zhì)量的加法：

通過(guò)實(shí)驗(yàn)評(píng)估物料質(zhì)量在什么水平之上，才不影響合成產(chǎn)品的質(zhì)量，或者工藝中能糾正這些質(zhì)量差異對(duì)終產(chǎn)品的影響。所用物料質(zhì)量的重要指標(biāo)，例如物料的性狀、純度含量、雜質(zhì)水平、水份、熾灼殘?jiān)鼘?duì)產(chǎn)品的影響；非無(wú)水反應(yīng)對(duì)水分的最大接受值等；

2.3反應(yīng)參數(shù)的加法：

可以簡(jiǎn)單的理解為找范圍。比如：物料比例、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、攪拌速度、反應(yīng)壓力等參數(shù)在合理的范圍都可以變化，比如設(shè)計(jì)的正交實(shí)驗(yàn)、單因素實(shí)驗(yàn)等最為常見(jiàn)。例如找到反應(yīng)溫度的最高值、最低值、適宜值；反應(yīng)時(shí)間的最長(zhǎng)點(diǎn)、最短點(diǎn)、適宜點(diǎn)；烘料方式、烘料溫度與時(shí)間的范圍；

2.4后處理的加法：

后處理的任何操作工序，在溫度和時(shí)間上，對(duì)產(chǎn)品純度及雜質(zhì)水平產(chǎn)生的影響；如萃取合理的次數(shù)、濃縮的合理溫度等；

2.5結(jié)晶的加法：

不同結(jié)晶方式的考察，產(chǎn)品質(zhì)量在結(jié)晶溶劑中耐受溫度與時(shí)間考察；

2.6產(chǎn)品質(zhì)量屬性的加法：

產(chǎn)品質(zhì)量屬性的全面考察，包括但不限于如下內(nèi)容：性狀【外觀、溶解性、物理常數(shù)（密度、流動(dòng)性、熔點(diǎn)、解離常數(shù)、沸點(diǎn)、閃點(diǎn)、分配系數(shù)、表面積、引濕性、折光率、酸度、靜電性等）、鑒別（HPLC、IR、UV、化學(xué)方法鑒別）】、檢查【有關(guān)物質(zhì)（有機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑、無(wú)機(jī)雜質(zhì)）、干燥失重、熾灼殘?jiān)⑺帧⒅亟饘佟俊⒑俊⒕汀⒘６取⑽⑸锵薅取⒎€(wěn)定性（影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)、長(zhǎng)期試驗(yàn)、溶液穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)、降解實(shí)驗(yàn)）、貯藏、結(jié)構(gòu)確證、BCS分類等

減法：

分階段優(yōu)化相關(guān)步驟，而不是每一個(gè)參數(shù)都需要實(shí)驗(yàn)到底。選擇好每個(gè)階段用什么指標(biāo)來(lái)判斷實(shí)驗(yàn)結(jié)果的優(yōu)劣，例如，反應(yīng)階段反應(yīng)液的變化 、后處理階段雜質(zhì)的變化、結(jié)晶階段純度的變化等。

2.7操作方式的減法：

如嘗試兩步或者多步合并成一鍋法反應(yīng)的可能性；嘗試去掉中間體烘料、溶劑干燥等工序；

2.8溶劑的減法：

如溶劑的用量，在不影響反應(yīng)質(zhì)量與體系流動(dòng)性的情況下，減少用量；溶劑的種類也可以考慮少用或共用；溶劑的套用等

3.極限法

強(qiáng)調(diào)在實(shí)驗(yàn)安全的范圍內(nèi)，根據(jù)即定的工藝進(jìn)行破壞性實(shí)驗(yàn)，并且對(duì)破壞的結(jié)果，要準(zhǔn)備應(yīng)對(duì)措施，以便減少損失，讓風(fēng)險(xiǎn)降到最低。

3.1中間體及產(chǎn)品的降解極限條件；

3.2考察物料在更高溫度下穩(wěn)定性的情況，被降解后的挽救措施；

3.3在反應(yīng)或者后處理階段任意工序，因意外斷電等不可抗力，導(dǎo)致工藝時(shí)間遠(yuǎn)超控制范圍后，導(dǎo)致工藝出現(xiàn)嚴(yán)重的偏差，所要考慮的挽救措施；

3.4在需要加熱時(shí)或者降溫時(shí)，長(zhǎng)時(shí)間無(wú)法達(dá)到預(yù)定的溫度，可能出現(xiàn)的后果預(yù)防措施，物料挽救措施等；

3.5車間減壓濃縮時(shí)后期，尤其是在使用蒸汽加熱時(shí)，局部接觸溫度很高，遠(yuǎn)超工藝要求，此時(shí)物料是否耐受，是否發(fā)生降解等；真空局部（或未知點(diǎn)）泄露，長(zhǎng)時(shí)間達(dá)不到真空度要求，濃縮時(shí)間，濃縮溫度產(chǎn)生的影響等；

3.6在固液兩相反應(yīng)時(shí)，攪拌因固體沉降而不能使兩相充分接觸，導(dǎo)致長(zhǎng)時(shí)間反應(yīng)不完，而又有新雜質(zhì)生成等;

3.7放大萃取時(shí)，有可能產(chǎn)生乳化，很難分層時(shí)的應(yīng)對(duì)措施，且如何減少產(chǎn)物損失等；

3.8有PH值要求的工藝中，在操作失誤的情況下，遠(yuǎn)超預(yù)定范圍的影響及挽救措施等；

3.9投料比例算錯(cuò)的情況下，大大過(guò)量，或者大大不足需補(bǔ)加的影響等；

3.10快速攪拌與緩慢攪拌、劇烈回流與輕度回流的影響等；

再重申：工藝優(yōu)化之實(shí)戰(zhàn)策略，核心思想是在優(yōu)化方法上，采用替代法、加減法、極限法等。在實(shí)驗(yàn)結(jié)果上，要明確有重現(xiàn)性、規(guī)律性和不確定性。但任何一個(gè)策略都不是獨(dú)立存在的，需要交叉，靈活的運(yùn)用。但切記，不管怎么運(yùn)用，運(yùn)用之前，再檢查一下，你的有機(jī)合成工具包中的數(shù)據(jù)是否允許你這么改動(dòng)？是否確保改動(dòng)的實(shí)驗(yàn)是安全的？

總結(jié)

以上是生活随笔為你收集整理的pymol怎么做底物口袋表面_如何系统的去做有机合成工艺优化---之实战策略的全部?jī)?nèi)容，希望文章能夠幫你解決所遇到的問(wèn)題。

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