奧盧大學和哈佛大學的研究人員發(fā)現(xiàn)了當前未知的新機制，身體細胞通過該機制感應氧氣。缺氧對基因的功能有直接影響，并抑制細胞分化。

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該研究發(fā)表在Science雜志，其將為癌癥藥物的開發(fā)開辟新的機會。

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該發(fā)現(xiàn)的核心是組蛋白去甲基化酶，其任務是調(diào)控染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)。研究人員證明，缺氧會抑制某些組蛋白去甲基化酶的功能，導致細胞不能分化。

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這一新發(fā)現(xiàn)與新型抗癌藥物的開發(fā)有關(guān)。癌細胞通常是未分化的，并且在許多癌癥中發(fā)現(xiàn)了染色質(zhì)異常。

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醫(yī)學博士Tuomas Laukka說：“由于生長迅速和血管分布不當，腫瘤組織的氧氣水平通常較低，此外，許多癌細胞中的組蛋白去甲基化酶發(fā)生突變或缺失。”在他的博士論文中主要研究了這一問題。

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眾所周知，缺氧會抑制細胞分化。干細胞是未分化細胞的一個例子，其通常位于人體最貧氧的微環(huán)境（niches）中。現(xiàn)在，研究人員也證明了氧含量、組蛋白去甲基酶活性、基因功能和細胞分化之間的直接聯(lián)系。

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奧盧大學的Peppi Karppinen教授說：“這是我們第一次發(fā)現(xiàn)氧氣含量對組蛋白去甲基化酶活性有直接影響。以前我們認為這種效應是間接的。”

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接下來，研究人員打算仔細研究為什么某些組蛋白去甲基化酶比其他組蛋白去甲基化酶更依賴于氧氣。

大約26億年前，在元古代時期，藍藻的光合作用生成的副產(chǎn)物氧氣進入地球大氣層。這種巨大的氧化事件預示著多細胞生物的興起，它們幾乎完全依賴氧氣作為代謝的有效燃料，并作為許多關(guān)鍵生理酶促反應的輔助因子。細胞生理反應可適應廣泛的氧濃度（張力）的核心是，后生動物已經(jīng)進化出高度保守的低氧誘導因子（HIF）途徑。這對于缺氧微環(huán)境中發(fā)生的生理和病理過程都很重要，包括胚胎發(fā)生、干細胞穩(wěn)態(tài)、癌癥及心血管疾病。長期研究發(fā)現(xiàn)缺氧會誘導組蛋白賴氨酸發(fā)生高甲基化，然而，這是否是直接感知氧張力 (oxygen tension)還是間接影響，比如可能通過HIF途徑，尚且未知。在2019年3月15日的兩篇Science文章，Batie等人和Chakraborty等人背靠背分別闡述了這個問題，他們在不同的細胞系統(tǒng)中證明賴氨酸特異性去甲基化酶（KDM）KDM5A和KDM6A的活性是氧敏感的，從而將它們鑒定為氧傳感器。

在環(huán)境正常氧條件下，HIF-1α（HIF異二聚體轉(zhuǎn)錄因子復合物的DNA結(jié)合成分）被泛素化并失活。該過程是由吲哚羥化酶（PHD）的EglN家族對HIF-1α中的脯氨酸殘基進行羥基化而發(fā)生，而脯氨酰羥化酶是2-氧代戊二酸和氧依懶性的雙加氧酶，其能感知氧張力的生理變化并且在正常氧條件下被激活。然而，在低氧條件下，PHD失活，HIF-1α穩(wěn)定，因此它可以與其伴侶ARNT（芳烴核轉(zhuǎn)位蛋白;也稱為HIF-1β）結(jié)合。HIF復合物進入細胞核并誘導低氧特異性基因表達，其通過與靶基因啟動子中的特異性低氧反應元件（HRE）結(jié)合而改變細胞代謝和存活。 2-氧代戊二酸和氧依賴性的雙加氧酶家族很大，有60多個成員，還包括表觀遺傳調(diào)節(jié)因子TET和JmjC（Jumonji-C）的KDM家族。

使用重組蛋白生化分析，Batie等人和Chakraborty等人發(fā)現(xiàn)KDM5A和KDM6A具有與EglN?PHD家族相當?shù)牡脱跤H和力（KM值）。 并且采用時間序列實驗顯示低氧誘導后組蛋白甲基化變化迅速并且發(fā)生在隨后的轉(zhuǎn)錄事件之前。利用敲除和突變HIF通路蛋白的細胞系，記錄低氧誘導后HIF-1α穩(wěn)定的速度，發(fā)現(xiàn)組蛋白甲基化變化不依賴HIF以及其他已知的KDM活性低氧誘導型抑制劑，如活性氧和2-羥基戊二酸。

Chakraborty等人在不同細胞系模型系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)組蛋白H3第27位賴氨酸（H3K27）的高甲基化，一種抑制基因表達的修飾，抑制細胞分化，把組蛋白高甲基化與細胞功能直接聯(lián)系起來。反過來，也可以通過抑制組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶EZH2促進分化。

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Batie等人則專注于與基因激活相關(guān)的組蛋白甲基化修飾：組蛋白H3的賴氨酸36的三甲基化（H3K36me3）和組蛋白H3的賴氨酸4的三甲基化（H3K4me3）。他們發(fā)現(xiàn)KDM5A在HeLa細胞系中促進H3K4的高甲基化，并將H3K4me3與增強子活性 （從Richard Young教授的系列研究看超級增強子發(fā)現(xiàn)背后的故事 (附超級增強子鑒定代碼)） 的誘導以及HIF依賴性和HIF非依賴性啟動子功能相關(guān)聯(lián)。兩項研究都報告了關(guān)于KDM之間氧親和力差異的結(jié)構(gòu)基礎的初步數(shù)據(jù)。

這兩項互補研究進一步闡明了組蛋白去甲基化酶的調(diào)控機制，特別是在外部環(huán)境改變的情況下它們是如何直接 - 而不是通過HIF途徑或通過代謝中間體的影響 - 協(xié)調(diào)一系列表觀遺傳修飾改變、轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物和細胞命運的決定。然而，這些研究也提出了許多重要問題。在低氧時，多重質(zhì)譜測定中大量組蛋白修飾的發(fā)生改變和前人的研究都表明氧敏感性JmjC KDM的完整特性尚不清楚。例如，響應低氧的H3K36me3的增加與KDM5A或KDM6A活性的喪失無關(guān)，因此需要鑒定真正發(fā)揮作用的KDM。因此有必要進一步的研究，這些知識不僅可以為生物學提供信息，而且有助于闡明KDM中氧親和力的結(jié)構(gòu)基礎。

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另外，HIF通路涉及一系列生理學和病理學細胞過程，并且直接的氧傳感KDM途徑可能類似地涉及許多這些過程。然而，所涉及的途徑的確切性質(zhì)，以及它們是否獨立地和/或與HIF介導的轉(zhuǎn)錄程序協(xié)同作用仍有待確定。惡性腫瘤通常在低氧環(huán)境中發(fā)展和/或轉(zhuǎn)移至低氧環(huán)境，并且在癌癥中經(jīng)常觀察到HIF通路的激活。此外，在惡性腫瘤中發(fā)現(xiàn)了表觀遺傳調(diào)節(jié)因子的多個突變，并且觀察到許多組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶和KDM中存在功能喪失性突變，很有可能模擬了低氧環(huán)境。

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此外，正在針對染色質(zhì)修飾劑的治療劑在臨床試驗中治療某些癌癥的效果進行評估。我們推測直接的氧傳感KDM通路在惡性腫瘤和其他病理狀態(tài)（例如心血管疾病）中也是異常的。目前正在癌癥治療和非惡性疾病如腎病的治療中探索用小分子抑制劑靶向HIF途徑。這些研究表明，如果可以確定這種傳感的機械基礎，那么KDM的氧傳感也可能是治療手段。

有趣的是，Batie等人和Chakraborty等人在系統(tǒng)發(fā)育序列保守的基礎上推測，直接的氧傳感KDM通路可能在進化上優(yōu)先于HIF通路。 根據(jù)Karppine教授的說法，這一發(fā)現(xiàn)將改觀人們對身體如何感知氧氣的認知。動物在進化過程中已經(jīng)形成利用HIF蛋白感知氧氣。當血氧含量下降時HIF被激活。但是植物中不存在該系統(tǒng)，相反，他們有組蛋白去甲基化酶。因此很有可能在HIF蛋白之前，組蛋白去甲基化酶是生物體內(nèi)氧傳感的早期方法。

這兩種通路共同進化并以協(xié)調(diào)和時間定義的方式起作用來調(diào)節(jié)細胞對低氧張力的響應。 H3K4在HIF靶基因的啟動子處的高甲基化表明了這一點。 然而，進一步描述這些通路之間的相互作用以及如何調(diào)節(jié)它是非常重要的。 總之，這些結(jié)果對我們理解微環(huán)境變化，特別是氧濃度如何通過直接影響染色質(zhì)結(jié)構(gòu)可能影響生理和病理細胞的命運決定和表型具有深遠意義。

Ref:

http://science.sciencemag.org/content/363/6432/1148

http://science.sciencemag.org/content/363/6432/1217

http://science.sciencemag.org/content/363/6432/1222

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總結(jié)

以上是生活随笔為你收集整理的两篇Science文章揭示癌症治疗中细胞感应氧气的新机制的全部內(nèi)容，希望文章能夠幫你解決所遇到的問題。

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