撰文?| nagashi

編輯?| 王多魚

排版?| 水成文

你是否有過這樣一個(gè)疑問：貓咪有尾巴，狗狗有尾巴，倉(cāng)鼠也有尾巴，那為什么人沒有尾巴？從小鼠到猴子的絕大部分哺乳動(dòng)物都有尾巴，但唯獨(dú)人類和我們近親猿類缺乏這一身體構(gòu)造。

哺乳動(dòng)物的尾巴具有許多功能，比如保持或者調(diào)整身體平衡。那么，作為哺乳動(dòng)物的一員，人類和猿類為什么要把尾巴給舍棄掉呢？

近日，紐約大學(xué)格羅斯曼醫(yī)學(xué)院 Itai Yanai、Jef Boeke、夏波等人在預(yù)印本bioRxiv上發(fā)表了題為：The genetic basis of tail-loss evolution in humans and apes 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)了一個(gè)簡(jiǎn)單的“基因跳躍”，它可能就是導(dǎo)致人類尾巴消失的原因。更重要的是，這一發(fā)現(xiàn)還表明，這一基因變化可能導(dǎo)致了一種不那么明顯但十分危險(xiǎn)的結(jié)果——脊髓發(fā)育的先天缺陷的風(fēng)險(xiǎn)更高。

哈佛大學(xué)/霍華德休斯研究所進(jìn)化生物學(xué)家 Hopi Hoekstra 評(píng)論道：“這項(xiàng)工作不僅解決了‘是什么讓我們成為人類這個(gè)固有的有趣問題’，同時(shí)還為這種進(jìn)化變化是如何發(fā)生的提供了新的見解。這無疑是一項(xiàng)精彩的研究！”

在被問及開展這項(xiàng)研究的初衷時(shí)，該論文的第一作者兼共同通訊作者夏波表示，2019年的夏天，他在一輛Uber里傷到了自己的尾巴骨，這讓他重新想起一個(gè)小時(shí)候曾思考過的一個(gè)問題——我們?cè)谶M(jìn)化過程中如何丟掉自己的尾巴骨的？”

近些年來，隨著測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，大量的靈長(zhǎng)類基因組已經(jīng)被測(cè)序。基于這些測(cè)序數(shù)據(jù)，夏波開始尋找導(dǎo)致猿類（包括人類）尾巴消失的基因變化。在一個(gè)名為TBXT（也叫T或者Brachyury）的基因中，他發(fā)現(xiàn)了一個(gè)強(qiáng)有力的懷疑對(duì)象，一個(gè)名為Alu元件（AluY）的短DNA插入。這個(gè)Alu元件存在于所有猿類中，但在其他靈長(zhǎng)類動(dòng)物中缺失。

人類和猿類尾巴缺失的進(jìn)化圖譜

Alu序列可以在基因組中移動(dòng)，因此也被稱為跳躍基因或轉(zhuǎn)座子，屬于反轉(zhuǎn)座子（Retrotransposon，早年間由通訊作者之一的 Jef Boeke 命名）。Alu序列在人類基因組中很常見，包含超過一百萬(wàn)個(gè)元件，約占我們DNA的10%。它們的活動(dòng)也會(huì)產(chǎn)生不同的結(jié)果：有時(shí)，Alu的插入不會(huì)產(chǎn)生任何作用；有時(shí)，它們會(huì)中斷基因并阻止其蛋白質(zhì)的產(chǎn)生；而在一些情況下，它們可能會(huì)改變蛋白質(zhì)表達(dá)的位置或方式。

對(duì)此，加州大學(xué)圣地亞哥分校的進(jìn)化生物學(xué)家 Pascal Gagneux 說：“這使得它們成為進(jìn)化變異的巨大驅(qū)動(dòng)力。Alu插入的代價(jià)通常是昂貴的，但偶爾你會(huì)中頭彩而擁有了有益的基因變化。”

TBXT基因中的Alu插入突變

TBXT編碼一種名為brachyury的蛋白，它在希臘語(yǔ)中代表“短尾”的意思，因?yàn)檫@種蛋白的突變會(huì)導(dǎo)致老鼠的尾巴變短。初步觀察，這一猿類特有的Alu元件存在于TBXT基因的內(nèi)含子中間，似乎并不能引起任何顯著的基因破壞。然而，在進(jìn)一步觀察后，夏波注意到另一個(gè)古老的Alu元件（AluSx1）也潛伏在附近。

他發(fā)現(xiàn)，在猿類體內(nèi)，這兩個(gè)Alu元件可以粘在一起，形成一個(gè)循環(huán)，從而改變TBXT的表達(dá)，因此產(chǎn)生的蛋白會(huì)比原來的蛋白短一點(diǎn)。夏波的這種敏銳的洞察力讓?Hopi Hoekstra?贊嘆不已。

在人類中，Alu相互作用和相應(yīng)的TBXT轉(zhuǎn)錄本的示意圖

事實(shí)上，夏波及其同事還發(fā)現(xiàn)，人類胚胎干細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生兩個(gè)版本的TBXT-mRNA，一個(gè)長(zhǎng)，一個(gè)短。與之相對(duì)，小鼠胚胎干細(xì)胞只產(chǎn)生更長(zhǎng)的那個(gè)。夏波等人利用CRISPR技術(shù)敲除了人類胚胎干細(xì)胞中的一個(gè)Alu元件，而只剩一個(gè)Alu元件的TBXT基因就不再產(chǎn)生短的mRNA。

研究團(tuán)隊(duì)還通過CRISPR技術(shù)讓小鼠體內(nèi)出現(xiàn)了TBXT的短mRNA版本，以評(píng)估這種簡(jiǎn)化的猿類特有蛋白質(zhì)是如何影響尾巴發(fā)育的。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，攜帶兩個(gè)短基因副本的小鼠無法存活，雜合子小鼠可以存活，但出生時(shí)尾巴長(zhǎng)度各異——從完全沒有到接近正常。

雜合子小鼠出生時(shí)尾巴長(zhǎng)度各異

有趣的是，一些突變體小鼠不僅在尾巴發(fā)育上存在異常，它們的脊髓發(fā)育也存在缺陷。這類出生缺陷可能會(huì)導(dǎo)致脊柱裂（脊髓無法閉合）和無腦畸形（大腦和顱骨部分缺失），這在人類中相對(duì)常見，每1000名新生兒中就有1名受到影響！

“從結(jié)果來看，人類肯定是從失去尾巴中得到了某種明顯的好處，例如可以直立行走。但我們可能也為失去尾巴付出了代價(jià)，直到現(xiàn)在我們?nèi)匀荒軌蚋惺艿剿挠嗤！?strong>Itai Yanai說到。

這些突變體小鼠的脊髓發(fā)育存在缺陷

總的來說，這一新發(fā)現(xiàn)是“一個(gè)非常有趣的故事”，這項(xiàng)研究在一定程度上解釋了人類以及猿類失去尾巴的原因——源于跳躍基因Alu元件引起的基因變化，而這一基因變化可能導(dǎo)致人類和猿類中更高風(fēng)險(xiǎn)的脊髓發(fā)育先天缺陷。

人類進(jìn)化是一個(gè)關(guān)鍵的科學(xué)謎題，而夏波等人的發(fā)現(xiàn)提示我們，可以通過解讀基因密碼來還原這一過程！

值得一提的是，夏波在大學(xué)本科階段就曾作為第一作者在 Nature Methods?發(fā)表論文，通訊作者為伊成器（北京大學(xué)）和何川（芝加哥大學(xué)），該研究報(bào)道了一種通過化學(xué)標(biāo)記和富集手段，首次實(shí)現(xiàn)了免亞硫酸氫鹽處理（bisulfite-free）的5-醛基胞嘧啶（5fC）單堿基分辨率、全基因組水平測(cè)序。

2020年，夏波作為第一作者在 Cell 發(fā)表論文（通訊作者為 Itai Yanai），該研究通過人類和小鼠精子發(fā)生的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，解釋了睪丸表達(dá)了所有哺乳動(dòng)物器官中數(shù)量最多的基因這一困擾科學(xué)家多年的難題。睪丸通過這種廣泛轉(zhuǎn)錄掃描的機(jī)制糾正DNA損傷，維持雄性生殖細(xì)胞中DNA序列的完整性。

同年，夏波也獲得2020年第八屆 Regeneron Prize for CreativeInnovation。通過‘夢(mèng)想’研究提案挑戰(zhàn)，該獎(jiǎng)項(xiàng)每年獎(jiǎng)勵(lì)全美范圍內(nèi)一名博士研究生和一名博后研究員。

參考文獻(xiàn)：

1.?https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.09.14.460388v1

2.?https://www.nature.com/articles/nmeth.3569/

3.?https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.12.015

4. https://www.science.org/content/article/jumping-gene-may-have-erased-tails-humans-and-other-apes-and-boosted-our-risk-birth-defects

5.?https://newsroom.regeneron.com/news-releases/news-release-details/regeneron-announces-2020-winners-regeneron-prize-creative

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總結(jié)

以上是生活随笔為你收集整理的人类为什么没有尾巴？这个跳跃基因抹去了人类的尾巴，并带来了额外风险的全部?jī)?nèi)容，希望文章能夠幫你解決所遇到的問題。

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