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急性腎損傷（Acute Kidney Injury，AKI）是臨床常見的急危重癥，住院患者中發生率約為10%，病死率約為25% [1]，迄今為止尚無有效的治療藥物，醫療消耗巨大。目前已知，巨噬細胞在急性腎損傷的疾病進展過程中發揮重要作用。然而，由于巨噬細胞在損傷的器官組織局部呈現復雜的功能和表型異質性[2]。因此，發現急性腎損傷中導致組織炎性損傷的關鍵巨噬細胞亞型，是實現精準靶向治療的前提。

近日，北京大學第一醫院腎臟內科楊莉研究組和北京大學生物醫學前沿創新中心（BIOPIC）白凡研究組合作在期刊Advanced Science雜志以長文形式在線發表了題為Single Cell RNA Sequencing Identifies a UniqueInflammatory Macrophage Subset as a Druggable Target For Alleviating AcuteKidney Injury?的研究論文。該研究應用單細胞轉錄組測序技術深度解析了急性腎損傷中外周血，腎臟及脾臟單核巨噬細胞動態變化圖譜。揭示急性腎損傷急性期始動和放大炎癥巨噬細胞新亞群，應用小分子藥物靶向該亞群有效降低急性腎損傷小鼠死亡率，減輕腎損傷程度以及遠期腎臟纖維化。

研究者利用單側腎臟缺血再灌注急性腎損傷（AKI）小鼠模型，對其外周血，脾臟和腎臟中單核巨噬細胞進行單細胞轉錄組測序，繪制損傷期（損傷后1天和3天）腎臟單核巨噬細胞亞群圖譜并進行細胞溯源和功能分析。在AKI損傷期共分為32個單核吞噬細胞亞群，包含4群腎臟固有巨噬細胞（KRM），4群Ly6c^hi血源性巨噬細胞。損傷后1天，腎臟浸潤巨噬細胞74.69%來源于血液，損傷后3天，血液來源的巨噬細胞減少（圖1）。

圖1 急性腎損傷損傷期單核巨噬細胞圖譜及溯源分析?

研究者進一步對腎臟固有巨噬細胞（KRM）及血源性巨噬細胞進行功能分析，其中4群腎臟固有巨噬細胞在損傷后執行炎癥招募、吞噬、促修復以及促血管生成作用，而血源性巨噬細胞呈現更強的促炎癥效應。研究者再進一步對血源性巨噬細胞（C6-C9）4個亞群在炎癥分子表達，趨化因子以及趨化因子受體三方面進行功能對比分析，發現S100a8/a9^hi血源性巨噬細胞（C6）是最促炎的血源性巨噬細胞亞群。通過與腎臟固有巨噬細胞（KRM）以及其他Ly6c^hi血源性巨噬細胞進行細胞互作分析，發現S100a8/a9^hi血源性巨噬細胞主要通過S100a8/S100a9-Tlr4信號通路發揮促炎作用（圖2）。一般認為中性粒細胞是AKI中最早浸潤的白細胞，研究者通過免疫熒光技術對S100a8/a9hi血源性巨噬細胞與中性粒細胞在AKI后浸潤先后順序進行探討。Ly6g+細胞（中性粒細胞）在AKI后6h開始出現，然而S100a8/a9hi血源性巨噬細胞在AKI后2h開始出現，提示血源性S100a8/a9hi巨噬細胞是最早浸潤到腎臟的白細胞（圖3）。

圖2 血源性S100a8/a9^hi巨噬細胞（C6）是最促炎巨噬細胞亞群，通過S100a8/a9-Tlr4信號通路發揮促炎作用

? ? 圖3 血源性S100a8/a9^hi巨噬細胞是最早浸潤到腎臟的白細胞

????? 基于上述發現，研究者通過構建小鼠單側和雙側缺血再灌注腎損傷模型，應用兩種S100a9特異性抑制劑他喹莫德和帕喹莫德特異性抑制S100a8/a9與Tlr4結合，有效降低AKI小鼠死亡率，保護腎功能，減少腎臟炎癥反應，促進腎臟再生修復（圖4）。

圖4 小分子藥物他喹莫德(T)和帕喹莫德(P)特異性抑制S100a8/a9有效減輕腎臟損傷

? ? ?研究者進一步在人類AKI腎活檢組織中發現S100A8/A9陽性巨噬細胞的浸潤并與腎組織損傷程度、腎小管凋亡、以及腎功能損傷程度相關。S100A8/A9陽性巨噬細胞顯著浸潤腎小管壁、并進入腎小管腔，提示其具有侵襲性，在人類AKI中亦發揮炎性損傷作用，有望成為可以臨床轉化的AKI新治療靶標。

工作模型示意圖

北京大學第一醫院腎臟內科，北京大學腎臟疾病研究所楊莉教授，陳穎助理研究員，北京大學生物醫學前沿創新中心（BIOPIC）、北京未來基因診斷高精尖創新中心（ICG）、生命科學學院白凡教授為共同通訊作者。北京大學第一醫院腎臟內科，北京大學腎臟疾病研究所姚偉健博士，李澤華博士和陳穎助理研究員為論文第一作者。感謝上海免疫研究所蘇冰教授和Florent Ginhoux教授的支持。

論文鏈接：

https://doi.org/10.1002/advs.202103675

參考文獻

[1]L.Yang, G. Xing, L. Wang, Y. Wu, S. Li, G. Xu, Q. He, J. Chen, M.Chen, X. Liu, Z. Zhu, L. Yang, X. Lian, F. Ding, Y. Li, H. Wang, J. Wang, R.Wang, C. Mei, J. Xu, R. Li, J. Cao, L. Zhang, Y. Wang, J. Xu, B. Bao, B. Liu,H. Chen, S. Li, Y. Zha, Q. Luo, D. Chen, Y. Shen, Y. Liao, Z. Zhang, X. Wang,K. Zhang, L. Liu, P. Mao, C. Guo, J. Li, Z. Wang, S. Bai, S. Shi, Y. Wang, J. Wang,Z. Liu, F. Wang, D. Huang, S. Wang, S. Ge, Q. Shen, P. Zhang, L. Wu, M. Pan, X.Zou, P. Zhu, J. Zhao, M. Zhou, L. Yang, W. Hu, J. Wang, B. Liu, T. Zhang, J.Han, T. Wen, M. Zhao, H. Wang ,I. A. b. C. Consortiums, Lancet 2015, 386, 1465.

[2]P. M. Tang, D. J. Nikolic-Paterson ,H. Y.Lan, Nat Rev Nephrol 2019, 15, 144.

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楊莉教授

楊莉，北京大學第一醫院科研副院長，北京大學腎臟疾病研究所副所長，國家自然科學基金杰出青年獲得者，長江學者特聘教授，主任醫師，博士生導師。1996年本科畢業于北京醫科大學，2001年博士畢業于北京大學醫學部，2007-2010年美國哈佛醫學院訪問學者，2010-2012年任美國哈佛醫學院客座教授。??

2010年回國后在北京大學第一醫院腎內科組建急性腎損傷團隊開展研究。（1）設計組織完成中國22個地區44家中心200余萬住院患者的急性腎損傷流行病學調查，首次獲得全國疾病信息，發現臨床普遍存在嚴重漏誤診和治療不當；（2）設計并創建急性腎損傷自動化預警系統，有效降低漏誤診率；（3）推進藥物性腎損傷的臨床防治；（4）在國際上首次發現腎損傷分子KIM-1是急性腎損傷早期強效內源保護因子；（5）在國際上首創體內細胞增殖周期檢測體系，發現急性腎損傷時腎小管細胞發生G2/M阻滯，通過旁分泌效應啟動纖維化。研究成果發表在Lancet、Nat Med、J Clin Invest、J Am Soc Nephrol等國際著名雜志。

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姚偉健博士

? ? ? ?姚偉健，北京大學在讀博士生，多次榮獲北京大學三好學生，北京大學優秀學生干部，北京大學優秀科研獎等獎勵。目前研究方向：巨噬細胞在急性腎損傷中的功能及作用機制。通過運用多種先進研究技術（單細胞組學，空間組學，代謝組等）系統研究巨噬細胞在急性腎損傷中的作用。多次在國際和國內會議進行口頭發言和壁報交流。

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總結

以上是生活随笔為你收集整理的Advanced Science|北京大学第一医院肾脏内科杨莉团队与白凡研究组揭示急性肾损伤中始动和放大炎症巨噬细胞新亚群...的全部內容，希望文章能夠幫你解決所遇到的問題。

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