肝母細胞瘤（hepatoblastoma）也稱嬰幼兒肝細胞癌，是兒童最常見的肝臟原發性惡性腫瘤。雖然其在所有兒童惡性實體腫瘤中僅占0.5%-2%，但肝母細胞瘤在全球范圍內是發病率增長最快的兒童腫瘤。盡管肝母細胞瘤患兒的整體五年生存率在80%以上，但處于肝母細胞瘤晚期的兒童包括那些已經轉移或者復發的兒童，對標準治療不敏感，五年生存率低于40%。因此，我們迫切地需要了解造成肝母細胞瘤轉移或者復發的生物學機制，以便可以找到更好的治療方法。

近日，來自美國圣裘德兒童研究醫院（St. Jude Children’s Research Hospital）的朱黎琴教授和于吉洋教授團隊，合作在Hepatology發表題為?A Developmentally Prometastatic Niche to Hepatoblastoma in Neonatal Liver Mediated by the Cxcl1/Cxcr2 Axis?的文章。這項研究通過建立幼鼠肝母細胞瘤原位移植模型，利用單細胞轉錄組測序技術（scRNA-seq）等基因組學技術和系統生物學的分析方法，詳細闡述了幼鼠肝臟特有的生物學活性造成肝母細胞瘤轉移的新機制。

肝母細胞瘤的成因尚不明確，但它的臨床特性顯示它與早期肝臟的發育有著獨特且緊密的聯系。肝母細胞瘤多發于嬰幼兒時期，3歲以下患者占85-90%，而且是唯一一種在早產兒中發病率更高的兒童腫瘤。所以圣裘德兒童研究醫院的研究人員推測：處在早期發育期的肝臟有可能為肝母細胞瘤的發展提供了有利的組織微環境。

圖1. ?Cxcl1/Cxcr2軸的鑒定與體內驗證

為了檢驗該假設，研究人員首次建立了幼鼠（出生5天）和成鼠（出生60天）的肝母細胞瘤原位移植模型（P5^Tx?和P60^Tx?模型, Tx: transplantation）并對二者進行了系統比較。研究人員發現，首先，和成鼠模型相比，肝母細胞瘤細胞在幼鼠中成瘤和轉移性顯著增強（圖1A）。其次，由于幼鼠本身肝臟含氧量比成鼠低，這使得幼鼠模型中形成的肝母細胞瘤的細胞含氧量比在成鼠模型中的要低。此外，肝星狀細胞（hepatic stellate cells，HSC）在兩模型中也體現出了顯著差異。在成鼠模型中肝星狀細胞處于靜止狀態，而在幼鼠模型中則存在大量處于早期活化狀態的的肝星狀細胞。研究人員在和病人樣本進行的對照分析發現，在12種常見的兒童腫瘤中肝母細胞瘤是唯一一種病人的生存率和腫瘤的低氧狀態呈顯著相關性的腫瘤。研究人員在肝母細胞瘤病人的樣本中也發現，同未轉移的腫瘤相比，轉移的肝母細胞瘤周圍同樣有數量明顯增高的活化肝星狀細胞。

為了更全面地比較幼鼠與成鼠模型的組織微環境，研究人員采用單細胞轉錄組測序技術對該模型的組織微環境進行了高分辨率解析。單細胞測序數據的系統生物學分析（包括使用于吉洋組開發的NetBID軟件：https://jyyulab.github.io/NetBID）進一步確定了肝星狀細胞在兩模型中的差異，同時揭示了幼鼠中活化的肝星狀細胞分泌多種對腫瘤生長和轉移有促進作用的細胞因子，其中Cxcl1的變化最為顯著（圖1B）。為了驗證這一發現，研究人員首先研究了Cxcl1對不同的肝母細胞瘤細胞系在體外生存和轉移的影響。這些體外試驗顯示，Cxcl1能明顯促進肝母細胞瘤細胞的轉移與擴散，而且對腫瘤細胞在低氧環境下的生存有明顯的促進作用。在體內，研究人員發現用Cxcl1重組蛋白處理成鼠肝母細胞瘤原位移植模型之后能顯著促進腫瘤在肝內的擴散和向肺部的轉移，而在肝母細胞瘤細胞中敲除Cxcl1的受體Cxcr2則顯著降低了腫瘤在幼鼠模型里的生長和轉移（圖1C）。

綜上所述，本研究表明早期肝臟中低氧的環境，活化的肝星狀細胞和其提供的Cxcl1/Cxcr2 軸對促進肝母細胞瘤的轉移起到了至關重要的作用。之前的研究表明，兒童腫瘤和成人腫瘤相比有著非常獨特的遺傳學和臨床特性。這項工作以肝母細胞瘤為例從另一個方面揭示了兒童腫瘤周圍特有的快速發育的組織很有可能在其成瘤和轉移的過程中起到了關鍵性的作用。研究腫瘤和其周圍組織之間互相作用的細胞和分子機制有可能為將來更好的治療轉移的兒童腫瘤提供新的方向。

美國圣裘德兒童研究醫院的朱黎琴教授和于吉洋教授為該文的共同通訊作者，范莉博士和潘慶飛博士為共同第一作者。

原文鏈接：

https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/hep.32412

制版人：十一

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總結

以上是生活随笔為你收集整理的Hepatology | 朱黎琴/于吉洋团队合作揭示新生儿肝脏发育中肝母细胞瘤转移的新机制...的全部內容，希望文章能夠幫你解決所遇到的問題。

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