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先天性异常或智力残疾儿童患者的外显子组和基因组测序：美国医学遗传学与基因组学学院循证临床指南...

發布時間：2025/3/15 编程问答 15 豆豆

生活随笔收集整理的這篇文章主要介紹了先天性异常或智力残疾儿童患者的外显子组和基因组测序：美国医学遗传学与基因组学学院循证临床指南... 小編覺得挺不錯的,現在分享給大家,幫大家做個參考.

背景介紹

先天性異常（CA）、發育遲緩（DD）和智力殘疾（ID）是兒科人群中最常見的遺傳轉診指征，它們包括了一組可影響兒童身體、學習或行為功能的異質性疾病。根據全球疾病負荷、傷害和風險因素研究，與1990年至2016年下降了50% 的幼兒死亡率相比，同期發育性殘疾的患病率卻沒有變化。該研究還報告了六種發育障礙的全球患病率和致殘年限：來自195個國家和地區5歲以下兒童的ID、癲癇、自閉癥譜系障礙、注意力缺陷、多動障礙以及聽力和視力喪失。2016年，全球ID患病率為1250萬（置信區間[CI] 10.2-15.1百萬）或1,983例/10萬兒童（CI 1,611-2397/10萬）。歐洲先天性異常監測（EUROCAT）記錄了2003年至2007年期間，每1,000名新生兒中有23.9人患有重大先天性異常，其中80% 的活產，先天性心臟缺陷最常見，其患病率為6.5/1000，其次是肢體缺陷（3.8/1000）、尿路異常（3.1/1000）和神經系統異常（2.3/1000）。

確定CA/DD/ID的潛在診斷可導致管理的改變，這將影響死亡率、發病率，并減輕尋找答案的患者和家屬的負擔（有時稱為“診斷奧德賽”）。

在過去的十年中，外顯子組和基因組測序的使用增加，顯著地改變了臨床遺傳學實踐，并且拓展了其他的醫學領域。下一代測序分析的臨床應用是2003年完成的人類基因組計劃所設想的長期目標之一。技術進步仍在繼續，但由于技術、后勤和財政限制，效益是逐步的。認識到這些方法的重要性和漸進變化的性質，2017年美國醫學遺傳學和基因組學學院（ACMG）啟動了一項系統的循證綜述，以了解外顯子組和基因組測序對1歲前出現的先天性異常或18歲前出現的ID的兒科患者的使用和結果。先天性異常是指結構或功能異常，通常在出生時或出生后不久就很明顯，可能影響個人的預期壽命、健康狀況、身體或社會功能，并且通常需要醫療干預。該綜述發表于2020年，有助于制定目前的循證指南，以評估外顯子組/基因組測序(ES/GS)未來的臨床效用、對利益相關方的價值和可行性。

ES/GS的增加使用揭示了與遺傳變異相關的更廣泛的疾病譜，并進一步提高了診斷率，從而改善了患者的預后。ES/GS還促進了對許多疾病的自然史和潛在治療方法的理解；重要的是，這些技術的效用將繼續增長，包括基因治療的改進和基因編輯的潛力。分子診斷允許患有罕見疾病的患者和他們的家人利用世界范圍內的支持網絡來了解他們的病情。

為了促進高質量的護理，基于2011年醫學研究所（IOM）標準的循證指南是通過將系統綜述結論與其他強有力的相關證據、護理原則和推論透明地結合而制定的。為罕見病制定循證指南可能具有挑戰性，原因如下：遺傳診斷的異質性導致診斷/干預時機的變化，并影響干預是否容易獲得。許多遺傳疾病不適合隨機臨床試驗（既不用于診斷也不用于治療），因為它們很少見，而且缺乏等效比較。出版物的性質是案例報告或案例系列，長期成果有限，這也使證據收集成為問題。盡管如此，創建基于證據的臨床實踐指南對于推動該領域的發展至關重要。臨床指南并不意味著取代臨床判斷，而是為這些判斷提供證據基礎，并可能導致統一的使用和覆蓋范圍。

當前狀態

在CA/DD/ID患者中使用分子診斷測試存在相當大的可變性。2010年，ACMG建立了染色體微陣列(CMA)研究作為一線基因檢測，考慮對CA、ID、DD兒童進行遺傳診斷。這個建議也包括了沒有合并其他發育遲緩的自閉癥兒童在內。目前，二級檢測的實踐選擇取決于許多因素，包括區域/醫療保健系統實踐、保險狀況和提供者/父母偏好。常考慮的外顯子組檢測的一種替代方法是針對特定表型的“panel檢測”。這些panels可以在外顯子組或基因組平臺上進行，報告限于所指示的基因/表型。

ES作為一種臨床工具被廣泛使用，許多商業和學術實驗室都提供這種測試。最佳實踐方案包括家系檢測（“trio”）（如果可用），可以幫助分析罕見變異的背景，但也可以僅進行先證者檢測或家系二聯檢測，但與trio測試相比，后者診斷率略有降低。還可以進行更廣泛的家族測試，以幫助確定檢測結果的意義。知情同意是必要的，并且應并應包括對確定次要發現(那些可能被認為在醫學上可采取行動的變異，即使與先證者的當前狀況沒有直接關系)的可能性的討論。ACMG已經創建了一個次要發現分析列表，作為一種選擇，并且次要發現的效用已經在其他地方建立。ES在識別基因組變異方面的局限性應由臨床醫生了解。ES通常不能檢測到內含子變異(除非直接位于目標外顯子的側翼)。它也不能檢測三核苷酸重復擴增、甲基化異常，并且只能檢測有限的拷貝數變異。

GS目前是全國少數診所的首選測試，部分原因是目前可執行的實驗室有限。GS覆蓋了陣列和外顯子組靶點，并進一步覆蓋了基因組的非外顯子組區域。我們預計提供基因組的實驗室數量將會增加。考慮到預期的快速變化，ES和GS都被納入了系統綜述和這些指南。

目前訂購供應商的做法也是可變的。在美國，臨床遺傳學專業人員短缺，包括內科遺傳學家、兒科遺傳咨詢師、分子/細胞遺傳學家和實驗室服務人員。指南的制定將有助于所有臨床醫生（遺傳學專業人員和非遺傳學專業人員）適當地使用和解釋ES/GS。測試前的遺傳咨詢，包括對結果的預期，討論可選的選擇，如次要發現、攜帶者狀態以及隨訪計劃仍然是護理的標準。檢測前咨詢還包括以非指導性的方式討論現實的期望和潛在的利益/危害，遺傳咨詢師是有資格和受過培訓的。

結果

建議

對于一歲前有一個或多個CAs的患者或18歲前發病的DD/ID患者，我們強烈建議ES和GS作為一線或二線檢測（在臨床判斷的指導下，通常在CMA或重點檢測后，醫生-患者/家庭共享決策）。

理由

整體的理由。越來越多的文獻為該項強有力的建議提供了理由，該建議基于有利于干預的效果(ES/GS)和潛在巨大的預期效果與確定的有限危害之間的平衡。各利益攸關方(即保健提供者、患者、家屬、實驗室)一致贊成使用ES/GS來獲得臨床診斷。

詳細理由/判決摘要

問題。ES和GS是一種成熟的診斷性基因檢測方法，用于識別CA、DD或ID患者的遺傳病因。ES/GS的臨床基因檢測可以幫助臨床醫生確認或建立可能導致管理改變的臨床診斷，避免進一步檢測的需要。這可能會改善病人和家屬的預后。然而，ES/GS并不總是使用或可用。

理想的效果。臨床效用包括短期積極的臨床管理變化(藥物、程序或治療的變更)和長期臨床管理（轉診給專家、監測或生活方式改變）。

短期積極臨床管理：對納入ACMG SER的25項研究的數據進行meta分析后發現，對于所有接受ES/GS的患者，包括那些沒有診斷性發現的患者，短期臨床管理影響率為8% （95% CI 6,11）（圖1）。這一估計值合并了ES和GS。安大略HTA報告的ES和GS的比率分別為5.9% 和10.4% ，總體比率為6.3% 。

長期臨床管理：一項包括19項ACMG SER研究的單獨meta分析（圖2）顯示，所有接受ES/GS的患者的長期臨床管理改變率為10% （95% CI 7,15）。安大略HTA報告了ES的改變率為17.2% ，GS為20.8% ，總體改變率為17.5% 。

以生殖為重點的成果：以生殖為重點的結果被定義為決定懷孕、終止妊娠、使用輔助生殖技術、使用植入前基因診斷、使用供體精子/卵子或接受先前計劃外的額外產前檢測，如CVS或羊膜穿刺術。來自ACMG SER的meta分析包括了8項研究（圖3），所有接受ES/GS的患者的這些結果的發生率為9%（95% CI 4,21）。

以家庭為中心的結果:以家庭為中心的結果被定義為對患者的家庭成員有影響的結果，如級聯基因檢測、轉診專家、或因診斷之前未知的疾病而導致的臨床管理的改變。來自ACMG SER的meta分析包括了5項研究（圖4），在所有接受ES/GS的患者中，4%（95% CI 2,9）具有這種影響。

診斷率

診斷率不在ACMG SER的范圍內，盡管作為過程的一部分收集了一些信息。安大略HTA提供了幾種類型的診斷率估計。最高質量的證據是全基因組測序與標準基因檢測的診斷率的直接比較。描述標準基因檢測的詳細程度的報道不一致，但通常包括CMA、候選單基因檢測或大型的基因panel檢測。該分析得到全基因組測序的診斷率為38%，而標準基因檢測的診斷率為21%。在使用GS（43%）的研究中的診斷率甚至高于ES（34%），因此，風險比（RR）支持全基因組測序（RR 1.76 95% CI 1.20-2.58）。值得注意的是，父母非常重視陰性檢測結果，強調診斷性結果不能很好地代表父母感知的效用。非診斷結果仍然有助于排除（或降低可能性）可能具有預后影響的遺傳疾病（例如，增加癲癇發作、癌癥或視力喪失的風險）或其它臨床管理（例如，麻醉/手術禁忌癥）。

不良影響

SER中考慮的潛在危害包括保險歧視；對家庭動態或溝通產生負面影響；由ES/GS結果產生的額外檢測、監測、藥物治療或飲食調整相關的財務負擔；對患者或其家屬的一般負面心理社會影響；以及隱私的減少或喪失。然而，SER中僅有五項研究描述了與ES和/或GS相關的危害（三項研究n ≥ 20名患者，兩項研究n < 20名患者）。在155名患者的病例系列中，Baldridge等人報告了兩例錯誤歸因親子關系的病例，這需要進行倫理咨詢并改變檢測前咨詢的策略。Van Diemen及其同事在一個病例中確定了錯誤的親子關系，要求向家庭披露錯誤的親子關系以確認診斷。他們報告了一個病例，在ES后，父母出于經濟原因拒絕了潛在的治療性造血干細胞移植。除上述外，多個臨床環境的研究結果表明，ES/GS結果的返回在臨床上沒有顯著的心理傷害。一些人群可能經歷低水平的測試相關的壓力或更大的積極心理影響。適當的同意程序和遺傳咨詢是有助于減輕已知相關風險的重要因素。

確定性的證據

雖然很明顯，對有些患者來說，接受診斷提供了直接的臨床效用，而且患者/家屬重視接受(或不接受)診斷的確定性，由于缺乏隨機對照試驗和依賴可能有較高偏倚風險的觀察性研究和病例系列，證據的質量被正式評定為非常低。評價比較診斷率的證據質量中等。自SER和HTA發表以來，已經有一項研究臨床效用的隨機對照試驗：基因組醫學與公共衛生領域的第二個新生兒測序（NSIGHT2）。參與NSIGHT2試驗的醫生報告說，快速基因組測序（rGS）改變了57名（28% ）嬰兒的臨床管理，特別是在那些接受超速基因組測序（urGS）（p < 0.0001）和陽性測試（p < 0.00001）的嬰兒中。32名（15% ）嬰兒的預后被認為被rGS改變。陽性試驗改變預后的頻率高于陰性試驗（p <0.00001）。在logistic回歸模型中，當與管理變化相關時，rGS被認為有用的可能性增加了6.7倍（95% CI 1.8-43.3）。當結果為陽性（95% CI 4.7-22.4）且周轉時間較短（優勢比0.92，95% CI 0.85-0.99）時，管理改變的可能性增加10.1倍。rGS很少導致臨床醫生察覺到的家庭困惑或痛苦（207例中有6例，3%）。本研究包括一些感興趣的人群（CA和DD/ID），但不是針對該人群的。

價值

通過訪談和對定性和定量證據的回顧獲得的患者偏好和價值，表明通過全基因組測序獲得原因不明DD或CA診斷的一致動機和益處。當考慮全基因組測序和學習診斷時，患者和家屬也非常重視通過遺傳咨詢提供的支持和信息。

NSIGHT2研究報告稱，絕大多數父母認為一線、快速、診斷性的GS對重癥監護病房（icu）缺乏病因診斷的嬰兒是有益的。在這項研究中，大多數父母認為他們被充分告知同意，理解他們孩子的結果，并否認因接受測序而感到后悔或傷害。

Lewis等采訪了參與萬人基因組計劃的罕見病兒童家長。總體而言，家長對完成診斷性檢測的態度是積極的。對次要發現結果有更多的擔憂或誤解。

對來自快速兒科測序（RaPS）研究的11位家長的采訪對rGS持積極態度。他們描述了獲得快速診斷的機會所帶來的臨床和情感上的好處。值得注意的是，父母圍繞孩子疾病的壓力使他們的決策復雜化，當提供rGS和等待結果時，他們的擔憂也會增加。

效果平衡

在CA/ID/DD患者中，ES或GS的干預與沒有ES或GS的干預相比，強烈傾向于干預。與ES/GS相關的危害似乎相對較少，但有幾個有價值的好處。

所需資源

雖然研究發表在不同的年份和國家，但不同時間和不同地區的ES成本估計是相似的，需要注意的是，這些研究不包括診所就診費用、遺傳咨詢時間、輔助測試、護理時間和交通費用，這些都會影響醫療系統的總體成本效益。與此同時，ES/GS的直接成本隨著時間的推移而下降，家庭的成本將因保險覆蓋范圍和地理位置而異。

成本效益

HTA經濟模型顯示，總體而言，標準測試后的ES增加了診斷率，但與單獨標準測試相比增加了額外的成本。然而，與廣泛的標準檢測（例如，大型panel測序和/或多種測試方法）或單獨使用標準測試相比，使用ES作為一線或二線測試（例如，在CMA或靶向檢測之后）能以更低的成本產生更多的診斷結果。隨著預期的成本進一步下降，早期使用全基因組測序應繼續能夠更及時地診斷不明原因DD或多個CAs患者。

公平性

2016年，全球疾病負荷研究報告稱，患有六種DDs的5歲以下兒童總數為5290萬，其中低收入和中等收入國家為5020萬(94.9%)，高收入國家為270萬(5.1%)。似乎沒有任何專門關于ES/GS公平性的經驗證據。使用“健康公平”和可用的EMSH術語“全外顯子組測序”或“全基因組測序”進行PubMed檢索，返回了0個適用的結果。然而，在基因組研究中，少數群體的歷史代表性不足，這是公認的。有醫療保險和較高的社會經濟背景的患者更有可能獲得和追求遺傳服務。另一方面，鑒于社會經濟狀況在獲得護理方面的不平等，臨床經驗表明，如果可以在較少的就診中做出診斷，增加ES/GS的使用應增加遺傳病患者的公平性。

可接受性

根據SER、HTA和這些評估中的其他參考文獻中列出的研究，包括衛生保健提供者、患者/家屬和實驗室在內的關鍵利益攸關方認為ES/GS是可以接受的。

可行性

在SER、HTA和這些評估中的其他參考文獻中發表的研究數量表明了ES和GS的技術和邏輯可行性。

子群考慮

與現有指南/建議/立場聲明一致，臨床表現高度提示特定基因診斷的患者應首先進行靶向檢測。這可能包括懷疑染色體疾病、已知疾病家族史或對測序可能不能診斷的有強烈臨床懷疑診斷的患者，如Prader-Willi/Angelman相關甲基化異常或脆性X綜合征。

快速和超快速（目前分別定義為6-15天和1- 3天）ES/GS的使用也是一個不斷發展的領域，因為在某些情況下，早期診斷可能會產生顯著和直接的差異。解釋的成本和質量是風險/效益分析中的重要因素，但如果滿足有關效用的臨床指征，也應提供快速測試。對于有臨床癥狀需要急性治療的患者，快速周轉試驗可以避免更廣泛和昂貴的診斷檢查，使患者有資格接受靶向治療，或者可以使臨床醫生避免使患者接受無效的診斷或治療干預，避免潛在的不良副作用。做出診斷還可以明確預后和自然史，使父母和醫療團隊能夠就護理的性質和目標做出知情的決定。

沒有ID或先天性畸形的孤立自閉癥形式上超出了本建議的范圍，但對外顯子組/基因組研究的評估正在進行中。

實施注意事項

遺傳咨詢在ES/GS中的價值已得到充分肯定。建立合理的預期，建立對檢測的價值和局限性的理解，建立對潛在危害的意識，并允許家庭做出知情選擇是ES/GS知情同意的主要內容。這些訪問還應與作為臨床過程的一部分所花費的時間相稱，包括這類咨詢的報銷。無論診斷結果如何，檢測后咨詢都將擴大這種好處。咨詢的要素應包括三代家庭譜系；討論致病/可能的致病結果、良性結果和意義未明的變異；檢測錯誤親子關系或血緣關系以及與檢測原因無關的次要發現。

ACMG次要發現v3.0是最近發布的推薦用于評估診斷外顯子組或基因組的最小基因集。一些實驗室將攜帶者狀態報告為次要發現。所有次要發現結果都應該是可用的，且是可選擇的。由于將家庭成員作為參照物進行測試，有可能在未受影響的父母身上發現遺傳疾病的風險。應討論檢測的限制，包括有限的已知疾病基因關聯。測試后咨詢應包括重新分析和重新分類變異的機會，這可能導致修訂解釋和發布新的報告

監測和評估

隨著技術的快速進步，診斷率、變異解讀的提高以及檢測成本的降低，應該定期對ES和GS的證據基礎進行重新評估。確切的時間間隔應考慮到另一次系統綜述所需的資源，包括所需的時間和費用。隨著研究的發表，新的證據被添加到現有的文獻庫中，這可能允許ACMG在未來更靈活地更新這一指南。根據目前的進展情況，預期ES/GS的診斷率將會增加是合理的。有初步臨床數據證明GS與ES+CMA在診斷率方面具有相似的性能，GS降低成本的潛力將取決于時序貫還是同時進行ES+CMA。

對實踐的變化進行測量是有價值的，但由于測試既是商業的又是基于衛生系統的，綜合的測試利用措施可能不容易實現或獲取。調查臨床遺傳學家和實驗室應用指南的能力可能提供一個替代標記，但仍然不準確。還應處理制定健康差距監測方案的問題。隨著文獻的增加，成本效益也應該使用系統的回顧來重新評估，但中期發現是令人鼓舞的。勞動力方面的考慮將會改變，包括訂購供應商，臨床遺傳學家/遺傳顧問的需求以及實驗室的可用性。

研究重點

這種分析有一些局限性，可以在未來的研究中加以解決。雖然越來越多的證據表明重新分析以前的ES/GS的價值，但時機和最佳策略目前尚不清楚。分析工具的改進、文獻的進步和參考數據庫的更新只是其中的一部分考慮因素。將基因組分析與其他組學方法(如轉錄組、甲基化組)配對可以提高可解釋性、診斷率和可操作性。也有越來越多的研究證據表明，在選定的病例中，配對的轉錄組測序與ES/GS有潛力提高診斷率。同樣，使用GS數據識別拷貝數變異和結構變異和其他復雜變異的算法的進步也將提高診斷率。隨著對自然史的更好理解，對罕見疾病并發癥的更好篩查和預期，臨床管理將繼續改善。但更重要的是，針對特定基因變異、一般變異的治療進展，或基因治療模式只會增強臨床效用。

除CA和ID以外的ES/GS的評估，包括對孤立性自閉癥、心肌病、肌營養不良、神經病、共濟失調、癲癇和遺傳性癌癥的評估，預計將顯示類似的臨床效用。此外，體細胞變異可能無法通過生殖系檢測發現，但可能是疾病的原因，可以考慮在未來進行三級評估。通過實施學習保健系統模型來捕捉這些管理影響是至關重要的，因為研究和臨床測試的分離是不斷變化的。

系統的回顧過程確定了文獻中關于以家庭為中心的結果和實驗室考慮的重要差距，如實踐標準和在開放數據庫中共享變異解釋以提高診斷效率和減少VUS的重要性。鑒于美國保健服務的支離破碎的性質，繼續進行提供者教育將是采用ES/GS作為CA/DD/ID患者的一線或二線檢測的一個重要組成部分。總的來說，該領域缺乏保健公平。在執行這項建議時，應注意避免加劇現有的健康差距，這種差距是基于獲得護理的機會不平等以及支持目前測序工作中代表性不足的人口的不同解釋的數據不足。

《遺傳信息不歧視法案》（GINA）根據早期對擴大基因檢測的關注，為雇員/健康保險提供了法律保護，并減少了檢測可能造成的傷害。擴大長期護理和其他形式歧視的GINA申請應是一個重要考慮因素。

結論

總之，基于SER，基于現有證據，強烈建議在CA/DD/ID患者中使用ES/GS作為一線（或二線）檢測。ES/GS對患者及其家屬具有臨床效用，但負面結果的證據有限，而治療獲益的證據不斷增加。