心脏为什么长在左边？原来是因为这个消失的器官
文章來源：“環(huán)球科學(xué)”?（id：huanqiukexue）
撰文 | clefable
審校 | 李詩(shī)源
圖片來源：Pixabay
心臟為什么長(zhǎng)得靠左邊？這得從它還沒開始發(fā)育時(shí)說起。有一些基因在這個(gè)時(shí)期表達(dá)了數(shù)個(gè)小時(shí)后，就不再出現(xiàn)了。而正是這些“退隱”的基因，成就了健康的你我。
撰文 | clefable
審校 | 李詩(shī)源
在一個(gè)夢(mèng)中，你正在與一個(gè)面孔模糊的壞人打斗。你漸漸處于弱勢(shì)，被逼到懸崖邊，這時(shí)他用力一拳向你揮來，你感覺自己開始往下掉，隨后被嚇到驚醒了。你意識(shí)到自己身處熟悉的環(huán)境中，但仍有點(diǎn)驚魂未定，便下意識(shí)地將手移動(dòng)到胸口左側(cè)的位置。那里持續(xù)的、平穩(wěn)有力的跳動(dòng)讓你逐漸安下心來。
如果有1萬人同時(shí)從這種噩夢(mèng)中驚醒，可能會(huì)有1個(gè)人并不會(huì)去碰自己胸口的左邊，而是觸碰中間或者更右側(cè)的位置。他們遇到了一點(diǎn)特殊情況——器官異位（heterotaxy，器官不在應(yīng)該在的位置），也就是說他們的心臟或者是其他一些內(nèi)臟器官的位置，和大多數(shù)人并不相同。
根據(jù)一些科學(xué)觀察，如果一個(gè)人出現(xiàn)的是全內(nèi)臟反位（situs inversus totalis，內(nèi)臟位置與正常人呈鏡像對(duì)稱），可能是無害的。據(jù)一篇發(fā)在Developmental Cell上的綜述性文章，歐洲最長(zhǎng)壽的女性活了126歲，她就是全內(nèi)臟反位。最大的問題可能是她生病時(shí)，為她看病或進(jìn)行手術(shù)會(huì)麻煩一點(diǎn)。
全內(nèi)臟反位? 圖片來源：Pixabay
如果不是全內(nèi)臟反位，情況或會(huì)更糟。這意味著這個(gè)人的身體可能存在左-右體軸缺陷（L-R?axis defects），他很可能會(huì)患一些先天性疾病。而且，我們能見到他的幾率不大，因?yàn)樗赡茉谔簳r(shí)期就死去了。
對(duì)稱的身體，不對(duì)稱的心
包括人在內(nèi)，99%的動(dòng)物的外在形態(tài)都是鏡像對(duì)稱的，在生物學(xué)上也稱為雙側(cè)對(duì)稱（bilateral symmetry）。人體有2個(gè)基本的軸，分別是前-后軸和上-下軸。前-后軸確定了人體的方向，感知環(huán)境、接觸食物的器官會(huì)位于人的前方。當(dāng)人體向前運(yùn)動(dòng)時(shí)，兩側(cè)對(duì)稱的身體可以幫助我們減小阻力，節(jié)省能量。在資源匱乏的遠(yuǎn)古時(shí)期，生命能否延續(xù)，關(guān)鍵就在于能否高效地獲取和保存能量。
由此可見，人和動(dòng)物的外在形態(tài)很大程度上是由環(huán)境塑造的。但是，環(huán)境對(duì)內(nèi)部器官的影響并沒有那么強(qiáng)，至少內(nèi)臟不需要左右對(duì)稱，只需要分布在左右側(cè)的重量大致相當(dāng)即可。真實(shí)情況也確實(shí)如此，人的心臟2/3位于人體中軸線的左邊，有1/3位于右邊，胃和肝臟也主要是左右對(duì)稱分布。
正如開頭所講，這樣的器官分布模式在99.99%的人中都是“復(fù)制-粘貼”的。這是一個(gè)精準(zhǔn)的生物發(fā)育過程，然而為什么一定是這樣呢？最近來自新加坡的科學(xué)家在《自然·醫(yī)學(xué)》上發(fā)表了一項(xiàng)研究，揭示了在人體早期發(fā)育中發(fā)揮了關(guān)鍵作用的基因，揭開了這個(gè)謎團(tuán)：鮮活的心臟為何會(huì)在身體的左邊跳動(dòng)？
胚胎中的“組織者”
在20世紀(jì)末期，日本的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)當(dāng)小鼠胚胎處于囊胚期時(shí)，其側(cè)板中胚層（lateral plate mesoderm，該胚層的內(nèi)側(cè)會(huì)附著在內(nèi)胚層上，形成內(nèi)臟層）中有一些能指導(dǎo)胚胎發(fā)育的細(xì)胞上長(zhǎng)有可活動(dòng)的纖毛，能讓胚胎液順時(shí)針流動(dòng)，也就是從右往左流動(dòng)。他們認(rèn)為，這個(gè)過程可能在動(dòng)物體內(nèi)很普遍——這種流動(dòng)會(huì)激活一些只在細(xì)胞左側(cè)表達(dá)的基因，能促使胚胎的左右側(cè)開始不對(duì)稱發(fā)育——這樣內(nèi)臟器官就能在正確的位置形成、發(fā)育。
但是，這個(gè)觀點(diǎn)很快遭到了反駁，后續(xù)的一些研究發(fā)現(xiàn)，在鳥、豬等動(dòng)物的胚胎中，能指導(dǎo)胚胎發(fā)育的細(xì)胞會(huì)組成一個(gè)暫時(shí)存在的器官——左右組織器（left-right organizer，LRO），但其上并沒有可以活動(dòng)的“纖毛”。
在人、魚、兩棲動(dòng)物的左右組織器上有8微米的纖毛，而一些動(dòng)物如爬行動(dòng)物、鳥、豬、鯨類中沒有。圖片來源于論文
實(shí)際上，LRO在所有動(dòng)物體內(nèi)都存在，對(duì)確定從身體的左邊到右邊的器官排列十分關(guān)鍵。在很多動(dòng)物中，LRO是指一層表面長(zhǎng)有纖毛的細(xì)胞。在小鼠胚胎中LRO中間區(qū)域的細(xì)胞上長(zhǎng)的纖毛，可長(zhǎng)達(dá)8微米，主要促使胚胎液從右側(cè)向左側(cè)流動(dòng)，而其周圍還有4微米的纖毛，它們并不會(huì)活動(dòng)，只是作為壓力感受器。而鳥、豬胚胎的LRO所沒有的，正是那些8微米的纖毛。
右圖為人的左右組織器，左圖是爬行動(dòng)物、鳥類等生物的左右組織器。圖片來源于論文
好在人和小鼠一樣，這個(gè)器官上長(zhǎng)有能活動(dòng)的“纖毛”。也就是說，日本科學(xué)家的發(fā)現(xiàn)在人體內(nèi)或許是說得通的。在新研究中，研究人員巧妙地利用了上述研究的發(fā)現(xiàn)：鳥、豬的LRO上沒有“纖毛”，但人、小鼠、魚和兩棲動(dòng)物是有的，這也意味著在“纖毛”出現(xiàn)的那段時(shí)期，有些基因只會(huì)在后面提到的這些動(dòng)物體內(nèi)表達(dá)，可能在器官發(fā)育位點(diǎn)的確定中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。不出意外，研究人員果然找到了5個(gè)基因。
器官上的突變
實(shí)際上，這5個(gè)基因都參與編碼了LRO的細(xì)胞的蛋白。其中有3個(gè)基因（分別是PKD1L1、MMP21和DAND5）被證實(shí)和內(nèi)臟異位有關(guān)。還有一個(gè)基因CIROP是這個(gè)實(shí)驗(yàn)中新發(fā)現(xiàn)的，它能表達(dá)一種金屬酶。研究人員推測(cè)，它此前并沒有被發(fā)現(xiàn)的原因，可能在于它只在早期囊胚中表達(dá)了數(shù)個(gè)小時(shí)，此后就不起作用了。
他們先用斑馬魚進(jìn)行了一個(gè)實(shí)驗(yàn)：在雌性斑馬魚正常排卵前，敲除了它的CIROP基因。這樣既不會(huì)影響生育，又可以獲得沒有CIROP基因的斑馬魚胚胎。他們觀察到在發(fā)育的斑馬魚胚胎中存在器官異位。
當(dāng)動(dòng)物體內(nèi)的器官開始不對(duì)稱發(fā)育時(shí)，心臟是最早發(fā)育的器官之一。他們發(fā)現(xiàn)，斑馬魚受精卵在發(fā)育48小時(shí)后，由于失去了CIROP基因，它們發(fā)育出的心臟血液循環(huán)管（cardiac looping，最初心臟中的管道變成一個(gè)螺旋纏繞的環(huán)，通常是逆時(shí)針纏繞）會(huì)變得雜亂、隨機(jī)。而且不只有心臟，其他器官的發(fā)育也會(huì)受到影響。
此前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，左右腦、左心室循環(huán)和胰腺的發(fā)育位置，分別會(huì)受到lov、myl7和ins等基因的影響。而研究人員發(fā)現(xiàn)，失去CIROP基因也會(huì)同時(shí)影響這些器官的不對(duì)稱發(fā)育，在多達(dá)75%的斑馬魚胚胎中，上述的3種器官至少有一種的發(fā)育位置出現(xiàn)異常。研究人員嘗試隨機(jī)向斑馬魚胚胎中注射CIROP基因?qū)?yīng)的mRNA（能翻譯成相應(yīng)蛋白質(zhì)），來挽救胚胎的發(fā)育過程，發(fā)現(xiàn)能將心臟循環(huán)管隨機(jī)化的胚胎數(shù)減少到13%。
他們還發(fā)現(xiàn)，在非洲爪蟾的胚胎中，抑制LRO左側(cè)的CIROP基因的表達(dá)，才會(huì)影響器官的不對(duì)稱發(fā)育，而去除右側(cè)的CIROP基因并沒有影響。隨后，研究人員進(jìn)一步證實(shí)，LRO控制的胚胎液流動(dòng)能調(diào)控其左側(cè)的CIROP基因的表達(dá)，而后者能控制器官的不對(duì)稱發(fā)育。
器官異位
考慮到人、魚和兩棲類具有相同的LRO，研究人員推測(cè)若人體內(nèi)的CIROP存在突變，或許也會(huì)出現(xiàn)和斑馬魚、非洲爪蟾相同的問題，也就是器官異位。他們對(duì)186位患有冠心病的人進(jìn)行了定向的基因測(cè)序，發(fā)現(xiàn)了12個(gè)居住在不同地區(qū)、存在CIROP基因突變的家族。在這12個(gè)家族中，共有21人的基因組上存在CIROP基因突變，一共有9種突變形式。
內(nèi)臟反位的患者（右），其心臟各腔室的位置會(huì)出現(xiàn)混亂的情況，可能會(huì)導(dǎo)致冠心病等。圖片來源于論文
而這21位CIROP基因存在突變的人，有8個(gè)人除了心臟之外其他器官?zèng)]有異位，有些人的心臟為右位心（isolated dextrocardia，心臟位于右側(cè)）但發(fā)育正常，還有5位的內(nèi)臟分布模糊（situs ambiguus），另外還有8個(gè)人為全內(nèi)臟反位（situs inversus totalis），類似于之前那位活了126歲的女性。而這種先天性的異常，導(dǎo)致他們幾乎全部都患上了冠心病。
當(dāng)然這種情況并不能說明CIROP基因?qū)ζ鞴俚奈恢糜袥Q定性的作用，因?yàn)樵诎唏R魚和非洲爪蟾的實(shí)驗(yàn)中，研究人員就觀察到存在這個(gè)基因突變，但器官仍處于正常位置的情況。他們估計(jì)，在先天性器官異位導(dǎo)致的冠心病中，CIROP基因的突變引發(fā)的情況占比大概為6.5%，高于5個(gè)基因中的另一個(gè)基因MMP21（占比為5.9%）。
令研究人員意外的是，這5個(gè)基因雖然分布在動(dòng)物染色體上的不同位置，但能聯(lián)合起來發(fā)揮作用。研究人員推測(cè)，鳥和魚之所以會(huì)同時(shí)丟失這5個(gè)基因，可能是因?yàn)橹灰渲?個(gè)基因丟失，剩下4個(gè)基因就會(huì)無法發(fā)揮作用，進(jìn)而也會(huì)丟失。但關(guān)于鳥和魚器官發(fā)育的具體過程和決定它們器官位置的具體機(jī)制，還有待更深入的研究。
參考鏈接：
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18661581/
https://www.science.org/content/article/gene-pinpointed-helps-put-human-hearts-right-place
https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/science.8480173
https://www.nature.com/articles/s41588-021-00970-4
https://en.wikipedia.org/wiki/Lateral_plate_mesoderm
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