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1、第一1、 computational biology計(jì)算機(jī)生物學(xué)是利用計(jì)算的方法對(duì)復(fù)雜生命現(xiàn)象和過(guò)程進(jìn)行研究和預(yù)測(cè)的科學(xué)。它是理論與數(shù)據(jù)分析、數(shù)學(xué)建模和計(jì)算機(jī)模擬在生物學(xué)、行為學(xué)、社會(huì)群體系統(tǒng)中的應(yīng)用與研究。它是數(shù)學(xué)、生物、物理、化學(xué)和計(jì)算機(jī)科學(xué)等高度交叉的學(xué)科，并與人類的生活與健康緊密結(jié)合。2、 the four choices， define a model for a computer simulation自由度、力場(chǎng)、外部環(huán)境、運(yùn)動(dòng)方程第二分子模型的代表：量子力學(xué)、量子/分子力學(xué)、分子力學(xué)、聯(lián)合原子模型、粗?；Ｐ头肿恿W(xué)，又叫力場(chǎng)方法(force field method)，是基于經(jīng)。

2、典牛頓力學(xué)方程的一種計(jì)算分子的平衡結(jié)構(gòu)和能量的方法。與量子力學(xué)不同，它求解的是Newton方程，而不是薛定諤方程。(用量子力學(xué)處理分子，計(jì)算量特別大，因此量子力學(xué)方法適用于處理小分子體系。分子力學(xué)計(jì)算量較小，更適合于大分子體系，可考慮額外效應(yīng))簡(jiǎn)單分子力場(chǎng)：分子力場(chǎng)是分子力學(xué)的核心；簡(jiǎn)單作用模型；力場(chǎng)的可移植性成鍵/非鍵相互作用：鍵長(zhǎng)、鍵角、二面角、范德華作用、靜電作用、交叉相互作用(五種類型，老師說(shuō)一定會(huì)考)3、 Potential energy functions由于分子力學(xué)是經(jīng)驗(yàn)的計(jì)算方法，不同的分子力學(xué)方法會(huì)采用不同的勢(shì)能函數(shù)( Potential Energy Function， P。

3、EF)表達(dá)式，而且力場(chǎng)參數(shù)值也會(huì)不同。一般將分子的PEF分解成五部分：4、 polarizability effect將電介質(zhì)放入電場(chǎng)，表面出現(xiàn)電荷。這種在外電場(chǎng)作用下電介質(zhì)表面出現(xiàn)電荷的現(xiàn)象叫做電介質(zhì)的極化。帶電的配基會(huì)是蛋白質(zhì)部分受到極化。5、 force field，two most popular force field分子力場(chǎng)并不計(jì)算電子相互作用，它是對(duì)分子結(jié)構(gòu)的一種簡(jiǎn)化模型。一個(gè)分子的能量可以近似看作構(gòu)成分子的各個(gè)原子的空間坐標(biāo)的函數(shù)，簡(jiǎn)單地講就是分子的能量隨分子構(gòu)型的變化而變化，而描述這種分子能量和分子結(jié)構(gòu)之間關(guān)系的就是分子力場(chǎng)函數(shù)。傳統(tǒng)力場(chǎng)、第二代力場(chǎng)、通用力場(chǎng)比較不同程序計(jì)算。

4、得到的能量值無(wú)意義AMBER力場(chǎng)：由Kollman課題組開(kāi)發(fā)的力場(chǎng)，是目前使用比較廣泛的一種力場(chǎng)，適合處理生物大分子。AMBER力場(chǎng)的勢(shì)能函數(shù)形勢(shì)較為簡(jiǎn)單，所需參數(shù)不多，計(jì)算量也比較小，這是這個(gè)力場(chǎng)的一大特色，但也在一定程度上限制了這個(gè)力場(chǎng)的擴(kuò)展性。本力場(chǎng)用諧振子模型計(jì)算鍵長(zhǎng)伸縮能和鍵角彎轉(zhuǎn)能，用傅立葉級(jí)數(shù)的形式來(lái)描述二面角扭轉(zhuǎn)能，選用Lennard-Jones勢(shì)來(lái)模擬范德華力；用庫(kù)侖公式來(lái)描述靜電相互作用。CHARMM力場(chǎng)：由Karplus課題組開(kāi)發(fā)，對(duì)小分子體系到溶劑化的大分子體系都有很好的擬合。第三6、 local minimum能量?jī)?yōu)化，尋找研究體系能量極小的狀態(tài)，從數(shù)學(xué)角度看是處理多。

5、維函數(shù)的優(yōu)化問(wèn)題。優(yōu)化的方法，降低體系能量到最靠近的一個(gè)最小。窄而深的最小值的統(tǒng)計(jì)學(xué)大小可能比高能下寬的最小值要少。7、 global minimum全局優(yōu)化研究的是多變量非線性函數(shù)在某個(gè)約束區(qū)域上的全局最優(yōu)解的特性和構(gòu)造尋求全局最優(yōu)解的計(jì)算方法。由于很可能在一個(gè)全局優(yōu)化問(wèn)題里存在多個(gè)局部最優(yōu)解，且它們不同于問(wèn)題的全局最優(yōu)解，因此人們無(wú)法借助于經(jīng)典的局部?jī)?yōu)化方法求解這些問(wèn)題。8、 steepest descents最速下降法又稱為梯度法，是1847 年由著名數(shù)學(xué)家Cauchy 給出的。其優(yōu)點(diǎn)是工作量少，存儲(chǔ)變量較少，初始點(diǎn)要求不高；缺點(diǎn)是收斂慢，效率不高，有時(shí)達(dá)不到最優(yōu)解。最速下降法從目標(biāo)函數(shù)。

6、的負(fù)梯度方向一直前進(jìn)，直到到達(dá)目標(biāo)函數(shù)的最低點(diǎn)。梯度下降法的計(jì)算過(guò)程就是沿梯度下降的方向求解極小值。9、 conjugate gradients methods，compare共軛梯度法是求解特定線性系統(tǒng)的數(shù)值解的方法，其中那些矩陣為對(duì)稱和正定。共軛梯度法是一個(gè)迭代方法，所以它適用于稀疏矩陣系統(tǒng)，因?yàn)檫@些系統(tǒng)對(duì)于像喬萊斯基分解這樣的直接方法太大了。這種系統(tǒng)在數(shù)值求解偏微分方程時(shí)相當(dāng)常見(jiàn)。共軛梯度法是介于最速下降法與牛頓法之間的一個(gè)方法，它僅需利用一階導(dǎo)數(shù)信息，但克服了最速下降法收斂慢的缺點(diǎn)，又避免了牛頓法需要存儲(chǔ)和計(jì)算Hesse矩陣并求逆的缺點(diǎn)，共軛梯度法不僅是解決大型線性方程組最有用的方法之。

7、一，也是解大型非線性最優(yōu)化最有效的算法之一。共軛梯度法是一個(gè)典型的共軛方向法，它的每一個(gè)搜索方向是互相共軛的，而這些搜索方向d僅僅是負(fù)梯度方向與上一次迭代的搜索方向的組合，因此，存儲(chǔ)量少，計(jì)算方便。10、two methods for global energy minimization模擬退火是受金屬熱加工技術(shù)的啟迪而發(fā)展起來(lái)的一種隨機(jī)搜索算法。將一個(gè)優(yōu)化問(wèn)題比擬成一個(gè)金屬物體， 將優(yōu)化問(wèn)題的目標(biāo)函數(shù)比擬成物體的能量， 問(wèn)題的解比擬成物體的狀態(tài)， 問(wèn)題的最優(yōu)解比擬成能量最低的狀態(tài)， 然后模擬金屬物體的退火過(guò)程， 從一個(gè)足夠高的溫度開(kāi)始，逐漸降低溫度， 使物體分子從高能量狀態(tài)緩慢的過(guò)渡到低能量。

8、狀態(tài)， 直至獲得能量最小的理想狀態(tài)為止，從而得到優(yōu)化問(wèn)題的全局最優(yōu)解。新?tīng)顟B(tài)接受概率僅依賴于新?tīng)顟B(tài)和當(dāng)前狀態(tài)，并由溫度加以控制。質(zhì)量高；簡(jiǎn)單、通用、易實(shí)現(xiàn)。由于要求較高的初始溫度、較慢的降溫速率、較低的終止溫度，以及各溫度下足夠多次的抽樣，因此優(yōu)化過(guò)程較長(zhǎng)。遺傳算法是一種以自然選擇和遺傳理論為基礎(chǔ)， 將生物進(jìn)化過(guò)程中適者生存規(guī)則與種群內(nèi)部染色體的隨機(jī)交換機(jī)制相結(jié)合的隨機(jī)化搜索算法。第四相空間，時(shí)間平均，系統(tǒng)平均11、 Ergodic Hypothesis遍歷性假設(shè)是一個(gè)分子系統(tǒng)的足夠長(zhǎng)時(shí)間的演化(保持能量守恒)可遍歷(或無(wú)限接近)任何微觀狀態(tài)。(絕大多數(shù)情況下不成立)不是真實(shí)的，因?yàn)椴蓸訒r(shí)間非。

9、常短。但在一些特殊性情況是真實(shí)的。12、 Metropolis approachmetropolis是一種采樣方法，一般用于獲取某些擁有某些比較復(fù)雜的概率分布的樣本。采樣最基本的是隨機(jī)數(shù)的生成，一般是生成具有均勻分布的隨機(jī)數(shù)。13、 General steps of a Monte Carlo simulation蒙特卡洛方法( Monte Carlo method) ， 也稱統(tǒng)計(jì)模擬方法， 是20世紀(jì)40年代中期由于科學(xué)技術(shù)的發(fā)展和電子計(jì)算機(jī)的發(fā)明， 而被提出的一種以概率統(tǒng)計(jì)理論為指導(dǎo)的一類非常重要的數(shù)值計(jì)算方法。 是指使用隨機(jī)數(shù)( 或更常見(jiàn)的偽隨機(jī)數(shù)) 來(lái)解決很多計(jì)算問(wèn)題的方法。MC方法的。

10、起源于布豐投針實(shí)驗(yàn)。針對(duì)待求問(wèn)題， 根據(jù)物理現(xiàn)象本身的統(tǒng)計(jì)規(guī)律， 或人為構(gòu)造一合適的依賴隨機(jī)變量的概率模型， 使某些隨機(jī)變量的統(tǒng)計(jì)量為待求問(wèn)題的解， 進(jìn)行大統(tǒng)計(jì)量( N) 的統(tǒng)計(jì)實(shí)驗(yàn)方法或計(jì)算機(jī)隨機(jī)模擬方法。(大數(shù)定理，中心極限定理)(1)選取所要研究的系統(tǒng)并建立適當(dāng)?shù)哪M模型。(2)設(shè)定模擬區(qū)域的邊界條件,選取粒子間作用勢(shì)模型。(3)設(shè)定系統(tǒng)所有粒子的初始位置和初始速度。(4)計(jì)算粒子間的相互作用力和勢(shì)能,以及各個(gè)粒子的位置和速度。(5)待體系達(dá)到平衡,統(tǒng)計(jì)獲得體系的宏觀特性。大數(shù)定理與中心極限定理與模擬退火的區(qū)別：模擬退火：先升溫，再降溫，不關(guān)心過(guò)程MC模擬：溫度不變，關(guān)心過(guò)程，溫度等于生。

11、理溫度隨機(jī)數(shù)，各種隨機(jī)數(shù)隨機(jī)數(shù)必備的兩個(gè)特點(diǎn)：獨(dú)立性和均勻性偽隨機(jī)數(shù)的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)：均勻性，在【0,1】?jī)?nèi)等長(zhǎng)度子區(qū)間中隨機(jī)數(shù)的數(shù)量是一樣的第五14、 the typical time step in a MD simulation時(shí)間步長(zhǎng)是根據(jù)分子振動(dòng)或轉(zhuǎn)動(dòng)頻率來(lái)確定的，太長(zhǎng)的時(shí)間步長(zhǎng)會(huì)造成分子間的激烈碰撞，體系數(shù)據(jù)溢出；太短的時(shí)間步長(zhǎng)會(huì)降低模擬過(guò)程搜索相空間的能力，因此一般選取的時(shí)間步長(zhǎng)為體系各個(gè)自由度中最短運(yùn)動(dòng)周期的十分之一。設(shè)為分子中最小伸縮振動(dòng)周期的十分之一，一般碳?xì)涞纳炜s振動(dòng)周期最短，是10fs。所以速度限制在1fs。15、 why , choosing such a time ste。

12、p16、 The Leap-frog method蛙跳算法是一種全新的啟發(fā)式群體進(jìn)化算法，具有高效的計(jì)算性能和優(yōu)良的全局搜索能力。作為一種新型的仿生物學(xué)智能優(yōu)化算法，結(jié)合了基于模因進(jìn)化的模因演算法和基于群體行為的粒子群算法。該算法具有概念簡(jiǎn)單，調(diào)整的參數(shù)少，計(jì)算速度快，全局搜索尋優(yōu)能力強(qiáng)，易于實(shí)現(xiàn)的特點(diǎn)。蛙跳算法的思想是：在一片濕地中生活著一群青蛙。濕地內(nèi)離散的分布著許多石頭，青蛙通過(guò)尋找不同的石頭進(jìn)行跳躍去找到食物較多的地方。每只青蛙個(gè)體之間通過(guò)文化的交流實(shí)現(xiàn)信息的交換。每只青蛙都具有自己的文化。每只青蛙的文化被定義為問(wèn)題的一個(gè)解。濕地的整個(gè)青蛙群體被分為不同的子群體，每個(gè)子群體有著自己的文。

13、化，執(zhí)行局部搜索策略。在子群體中的每個(gè)個(gè)體有著自己的文化，并且影響著其他個(gè)體，也受其他個(gè)體的影響，并隨著子群體的進(jìn)化而進(jìn)化。當(dāng)子群體進(jìn)化到一定階段以后，各個(gè)子群體之間再進(jìn)行思想的交流(全局信息交換)實(shí)現(xiàn)子群體間的混合運(yùn)算，一直到所設(shè)置的條件滿足為止。邊界條件，真空邊界條件，周期邊界條件，截?cái)喟霃降倪吔鐥l件 17、 Box types in PBC立方體、十二面體、六方柱、截?cái)嗾嗣骟w，格子的選取必須足夠大，考慮分子的旋轉(zhuǎn)。正十二面體和截?cái)嗾嗣骟w用得比較多18、 why ,electrostatic interactions are problematic in MD長(zhǎng)程力：隨距離的增加而緩慢。

14、減少。如靜電力。這種靜電想回作用會(huì)消退的。19、 the most efficient algorithm to compute electrostatic interactions so farEwald 求和在k空間求和那一部分的級(jí)數(shù)會(huì)發(fā)散。通常為了避免這種問(wèn)題，分子模擬的程序在處理非電中性系統(tǒng)的Ewald 求和是都會(huì)給系統(tǒng)加上一個(gè)均勻分布的背景電荷密度來(lái)中和這部分電荷。如果你的體系凈電荷不大(比如說(shuō)只有-2 e)，那么這個(gè)背景電荷的影響是比較小的，反之，如果你的體系凈電荷很大，那么Ewald 求和帶來(lái)的誤差就會(huì)很大。(使用快速傅里葉變換)20、 microcanonical, canon。

15、ical, and isothermal-isobaric ensembles微正則系綜(microcanonical ensemble)：系綜里的每個(gè)體系具有相同的能量(通常每個(gè)體系的粒子數(shù)和體積也是相同的)。正則系綜 (canonical ensemble)：系綜里的每個(gè)體系都可以和其他體系交換能量(每個(gè)體系的粒子數(shù)和體積仍然是固定且相同的)，但是系綜里所有體系的能量總和是固定的。系綜內(nèi)各體系有相同的溫度等溫等壓系綜(isothermal-isobaric ensemble)：正則系綜的推廣，體系間可交換能量和體積，但能量總和以及體積總和都是固定的。(系綜內(nèi)各體系有相同的粒子數(shù)。)正如它的。

16、名字，系綜內(nèi)各個(gè)體系有相同的溫度和壓強(qiáng)。21、 how, couple the system at constant temperature and pressure in MD一個(gè)明顯的方式來(lái)改變系統(tǒng)的溫度是調(diào)節(jié)速度比例。簡(jiǎn)單的速度擴(kuò)展方法是通過(guò)因子控制。NVT系綜就是通過(guò)控制體積(密度)來(lái)控制體系的壓力。壓力可以保持在一個(gè)常數(shù)值通過(guò)簡(jiǎn)單地伸縮體積，即改變模擬細(xì)胞的體積。模擬盒子的體積被因子縮放。22、 Particle decompositionPD是一種簡(jiǎn)單的并行算法類型。PD算法比較容易實(shí)現(xiàn)， 但是由于它需要各處理器不停交換粒子的位置信息， 通信開(kāi)銷相當(dāng)大， 難以實(shí)現(xiàn)大規(guī)模MD模擬。 。

17、同時(shí)它對(duì)硬件尤其是網(wǎng)絡(luò)性能要求高， 否則并行效率會(huì)大打折扣。在開(kāi)始模擬,粒子被分配到處理器。粒子之間的力需要分配給處理器,這樣力負(fù)載均衡。這種分解要求每個(gè)處理器知道系統(tǒng)中至少一半的粒子坐標(biāo),從而達(dá)到高N的處理器數(shù)量。因?yàn)檫@，PD沒(méi)有很好的伸縮性?，F(xiàn)在采用長(zhǎng)程作用才是有用的，尤其NMR距離或方向約束。23、 domain decomposition.DD算法的原理是：模擬盒子被分解為一些相同大小的區(qū)域小盒子盒子的大小可以根據(jù)截?cái)喟霃降玫?#xff0c; 一般取邊長(zhǎng)等于或者大于截?cái)喟霃健?每個(gè)處理器分擔(dān)一個(gè)盒子內(nèi)粒子的作用力、 位置和速度等， 這樣粒子可以在小盒子之間自由移動(dòng)。 這樣的好處在于一個(gè)處理器只要考慮。

18、其自身分擔(dān)區(qū)域與相鄰區(qū)域的粒子間作用力， 從而大大減少處理器之間的通信量。DD通?？梢缘玫胶芨叩牟⑿行?#xff0c; 適用于大量復(fù)雜粒子的模擬。但由于處理器存儲(chǔ)的是特定范圍內(nèi)的粒子， 在運(yùn)行過(guò)程中難免會(huì)發(fā)生有些處理器存儲(chǔ)粒子多， 有些存儲(chǔ)少的情況， 這樣會(huì)造成處理器負(fù)載不均。 粒子數(shù)目少的處理器早早完成運(yùn)算， 然后等待負(fù)荷較重的處理器運(yùn)算完才能交換信息， 這會(huì)大大影響并行效率。所以DD算法中負(fù)載平衡是關(guān)鍵， 其編程相當(dāng)復(fù)雜。24、 The two major limitations of MD詳細(xì)的平衡并不容易。遍歷性并不總是得到保證。第六25、 RMSD and RMSFRMSD表示的是分子結(jié)構(gòu)變化的。

19、程度。適合同一個(gè)蛋白的對(duì)比RMSD是計(jì)算在某一時(shí)刻的構(gòu)象與目標(biāo)構(gòu)象所有原子偏差的加和，對(duì)原子數(shù)的平均。用來(lái)表是蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)之間差異的參數(shù)是兩個(gè)結(jié)構(gòu)之間原子位置的 RMSD以一個(gè)結(jié)構(gòu)中的原子與另外一個(gè)結(jié)構(gòu)中對(duì)應(yīng)原子為計(jì)算標(biāo)的，因此，如果兩個(gè)分子在座標(biāo)系統(tǒng)中以不同的位置開(kāi)始計(jì)算，那么不管其結(jié)構(gòu)是否相似，這兩者之間的 RMSD 必定相當(dāng)大。也因?yàn)檫@樣，我們?yōu)榱艘?jì)算有意義的 RMSD ，兩者的結(jié)構(gòu)要盡可能的重疊?？梢酝ㄟ^(guò)計(jì)算 RMSD 來(lái)當(dāng)作評(píng)估蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的可信度: 在模擬過(guò)程中，分子會(huì)不斷的發(fā)生變化，而對(duì)于我們而言，必須等到分子結(jié)構(gòu)在穩(wěn)定的狀態(tài)下(fluctuation較小時(shí))再進(jìn)一步進(jìn)行分析，這樣。

20、才比較有意義。RMSF值表示的是分子中各個(gè)原子運(yùn)動(dòng)的自由程度RMSF計(jì)算的是一個(gè)粒子在時(shí)間T內(nèi)，其位置的偏移量之平方和隨時(shí)間的平均后再開(kāi)方。RMSF的計(jì)算可以寫(xiě)成積分的形式，時(shí)域上(0,T)區(qū)間的積分。RMSF和粒子的B-factor是相關(guān)的26、 Algorithms for cluster analysis聚類分析是一種分類的多元統(tǒng)計(jì)分析方法。按照個(gè)體或樣品的特征將它們分類，使同一類別內(nèi)的個(gè)體具有盡可能高的同質(zhì)性，而類別之間則應(yīng)具有盡可能高的異質(zhì)性。從大量的構(gòu)象選擇一個(gè)小數(shù)量的“代表”做后續(xù)的分析。27、 Normal mode analysis簡(jiǎn)正模分析最小化構(gòu)象的勢(shì)能海賽矩陣的計(jì)算海賽。

21、矩陣對(duì)角化28、elastic network model粗粒化彈性網(wǎng)絡(luò)模型，生物分子是相當(dāng)于一個(gè)三維彈性網(wǎng)絡(luò)ENM仍和NMA一樣，但蛋白質(zhì)模型大大簡(jiǎn)化。原子是由彈性的網(wǎng)絡(luò)連接的。首先,沒(méi)有對(duì)能源最小化必要，因?yàn)樗械膹椥赃B接的距離被他們最小能量長(zhǎng)度取代。第二，減少與NMA的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比。29、 principal component analysis主組分分析主成分分析是設(shè)法將原來(lái)眾多具有一定相關(guān)性(比如P個(gè)指標(biāo))，重新組合成一組新的互相無(wú)關(guān)的綜合指標(biāo)來(lái)代替原來(lái)的指標(biāo)。主成分分析，是考察多個(gè)變量間相關(guān)性一種多元統(tǒng)計(jì)方法，研究如何通過(guò)少數(shù)幾個(gè)主成分來(lái)揭示多個(gè)變量間的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，即從原始變量中導(dǎo)出少數(shù)。

22、幾個(gè)主成分，使它們盡可能多地保留原始變量的信息，且彼此間互不相關(guān).通常數(shù)學(xué)上的處理就是將原來(lái)P個(gè)指標(biāo)作線性組合，作為新的綜合指標(biāo)。第七30、 Why it is generally difficult to compute free energy高能狀態(tài)有一個(gè)非常低的概率和對(duì)積分微不足道的貢獻(xiàn),所以我們可以通過(guò)MD或MC生成準(zhǔn)確的估計(jì)。高能狀態(tài)對(duì)積分做出重大貢獻(xiàn),所以結(jié)果F通過(guò)MD或MC聚合不準(zhǔn)確。采樣充分得到準(zhǔn)確的自由能數(shù)值，自由能誤差來(lái)源主要是采樣不夠31、 Free energy perturbation method自由能微擾給出了兩種狀態(tài)自由能的差異。自由能的差異是配分函數(shù)的比例，自。

23、由能微擾(FEP)是一種依靠統(tǒng)計(jì)學(xué)的計(jì)算自由能的方法。這種方法最早在1954年由Robert W. Zwanzig 提出來(lái)的。在這個(gè)方法中有個(gè)Zwanzig方程。自由能微擾的基本原理是從一個(gè)已知的體系出發(fā)，通過(guò)一系列微小的變化轉(zhuǎn)到另一個(gè)體系，在每一個(gè)變化步驟中做分子動(dòng)力學(xué)模擬，把每一步的體系的勢(shì)能帶入相應(yīng)的公式中，就可以得到兩步之間的自由能變化，把所有的自由能變化加在一起，就能得到兩體系的自由能變化。如果有兩個(gè)配體分子A和B，它們和受體S 形成了復(fù)合物AS和BS。為了求算這兩個(gè)配體分子和受體之間結(jié)合自由能的差值，則需要通過(guò)熱力學(xué)循環(huán)。先求算配體分子A和B之間的自由能變AG,，然后再 求算出復(fù)合。

24、物AS和BS之間的自由能變G,二者之差就是我們需要得到的自由能變化AG。在一般的自由能微擾的計(jì)算中，求算的都是兩個(gè)配體分子和受體之間結(jié)合能的差值。在有些應(yīng)用中，也可以采用這種方法來(lái)計(jì)算單個(gè)配體和受體之間的結(jié)合自由能。在這種情況下，突變的過(guò)程不是一個(gè)配體到另外一個(gè)配體，而是一個(gè)配體到相應(yīng)的溶劑分子(一般為水分子)。微擾：跨度大的過(guò)程分 成幾個(gè)小過(guò)程32、 potential of mean forcePMF是指自由能曲線.自由能表面沿著選擇的坐標(biāo)。計(jì)算出一個(gè)物理可實(shí)現(xiàn)的過(guò)程。描述一個(gè)體系的不同狀態(tài)，需要有一個(gè)比較有區(qū)分度的變量，這個(gè)變量叫“反應(yīng)坐標(biāo)”，正確的選取反應(yīng)坐標(biāo)非常重要，需要對(duì)所研究體系。

25、的本質(zhì)有比較深入的了解，比如蛋白質(zhì)模擬中振動(dòng)頻率比較小的二面角，拉伸問(wèn)題中的位移等等。體系的配分函數(shù)是Q，他是對(duì)玻爾茲曼因子在所有自由度的上的積分，lnQ對(duì)應(yīng)自由能，但這個(gè)量表示的是整個(gè)體系處在平衡態(tài)的熱力學(xué)性質(zhì)，我們可能更關(guān)心體系的不同狀態(tài)的區(qū)別，所以在積分時(shí)加上一個(gè)delta函數(shù)：delta(z-x)其中z是反應(yīng)坐標(biāo)，得到的就是平均力勢(shì)PMF，可以理解為反應(yīng)坐標(biāo)為x時(shí)體系的自由能。33、 reaction coordinates(選反應(yīng)坐標(biāo))反應(yīng)坐標(biāo)是一個(gè)抽象的一維坐標(biāo)代表進(jìn)步沿反應(yīng)途徑。它通常是一個(gè)幾何參數(shù)變化轉(zhuǎn)換成一個(gè)或多個(gè)分子實(shí)體。在分子動(dòng)力學(xué)模擬中,反應(yīng)坐標(biāo)叫做集體變量。34、MM。

26、/PBSA method在amber中，可以通過(guò)mm/pbsa來(lái)計(jì)算這個(gè)相對(duì)自由能。MM/PBSA全稱是 Molecular Mechanics/Poisson-Boltzmann Surface Area。該方法成功運(yùn)用于生物大分子體系，包括DNA的構(gòu)象變化、蛋白-蛋白、蛋白-DNA、蛋白-小分子的相互作用。從其名字便可看出，該方法將結(jié)合自由能拆成了多項(xiàng)分別計(jì)算，如Molecular Mechanics代表動(dòng)力學(xué)項(xiàng)。其具體拆法如下，受體R與配體L的結(jié)合自由能Gb可寫(xiě)成如下形式， Gb=EMM+GsolvTSGb=EMM+GsolvTS其中，EMM是真空中受體-配體結(jié)合前后動(dòng)力學(xué)能量的差值，動(dòng)。

27、力學(xué)項(xiàng)又包含三項(xiàng)Eint、EedW和Eelec，其中int指鍵、鍵角及二面角，這些在分子動(dòng)力學(xué)理論里都有詳細(xì)介紹。相比較而已，動(dòng)力學(xué)項(xiàng)也是最好計(jì)算的，對(duì)體系跑完MD后該項(xiàng)便可從記錄的能量文件中直接得到。 第八35、 Two general strategies to enhance sampling efficiency on energy surface粗粒化模型與分子動(dòng)力學(xué)模擬相結(jié)合提高采樣效率的方法根據(jù)熱浴耦合的原理提高在低頻?？臻g的采樣效率36、 give an example for each strategy彈性網(wǎng)絡(luò)模型(考過(guò))S肽類似物的折疊/去折疊第九37、 multi-sca。

28、le modeling多尺度模擬38、 the purpose for coarse-graining減少自由度頻率快速運(yùn)動(dòng)流暢的潛能的表面長(zhǎng)時(shí)間的步驟可以采取微妙模擬的可能39、 the most important issue in coarse-graining粗粒度的水平我們需要多少描述細(xì)節(jié)? 我們可以描述多少細(xì)節(jié)?由于大幅削減粒子的數(shù)量和交互,加快了時(shí)間步長(zhǎng)。雖然失去細(xì)節(jié)但也要保證準(zhǔn)確性。40、at least two kinds of coarse-grained models of biomolecules聯(lián)合原子模型在united-atom模型中，CH3 group看成一個(gè)粒子。

29、，僅僅是把C-H鍵和H-C-H角給近似掉了，主要因?yàn)檫@兩種勢(shì)能是屬于硬自由度范圍，對(duì)于模擬結(jié)果影響很小，往往是可以忽略的(所以模擬中鍵長(zhǎng)常常固定往往是基于這個(gè)考慮)。格點(diǎn)模型( Lattice model)快速/詳盡的一代的低分辨率的結(jié)構(gòu)第十41、 Simulations methods used for structure calculation/refinementrestrained molecular dynamics (rMD)約束的分子動(dòng)力學(xué)：simulated annealing (SA)模擬退火hybrid methods42、 structure prediction and。

30、 design(假設(shè))： 蛋白質(zhì)分子天然構(gòu)象為處于熱力學(xué)最穩(wěn)定，能量最低狀態(tài)根據(jù)Anfinsen熱動(dòng)力學(xué)原理， 蛋白質(zhì)在細(xì)胞中應(yīng)該處在它與環(huán)境的自由能最低態(tài)。 這意味著可以根據(jù)物理、 化學(xué)、 生物學(xué)等知識(shí)來(lái)設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)的能量函數(shù)， 據(jù)此尋找這種最低自由能所代表的結(jié)構(gòu)。大多數(shù)蛋白質(zhì)的天然活性狀態(tài)接近熱力學(xué)上的最穩(wěn)定態(tài)。小分子設(shè)計(jì)：基于構(gòu)效關(guān)系的小分子藥物設(shè)計(jì)基于受體結(jié)構(gòu)的小分子藥物設(shè)計(jì)大分子序列設(shè)計(jì)：設(shè)計(jì)自發(fā)折疊為特定三維結(jié)構(gòu)的氨基酸序列在既有三維結(jié)構(gòu)框架上設(shè)計(jì)具有特定生物學(xué)功能的氨基酸序列1997年：鋅指結(jié)構(gòu)域序列的全新設(shè)計(jì)2003年：具有全新結(jié)構(gòu)的alpha/beta 蛋白2003-04年：具。

31、有全新配基結(jié)合功能的RBP蛋白活性中心設(shè)計(jì)2004年：酶的從頭設(shè)計(jì)2006年：限制性內(nèi)切酶專一性的重新設(shè)計(jì)43、 Three kinds of methods for structure prediction44、 Docking分子對(duì)接是指兩個(gè)或多個(gè)分子通過(guò)幾何匹配和能量匹配相互識(shí)別的過(guò)程。分子對(duì)接(使依據(jù)配體與受體作用的“鎖-鑰原理”，模擬小分子配體與受體生物大分子相互作用。配體與受體相互作用是分子識(shí)別的過(guò)程，主要包括靜電作用、氫鍵作用、疏水作用、范德華作用等。45、 rigid-body and flexible docking剛體對(duì)接：指在對(duì)接過(guò)程中，研究體系的構(gòu)象不發(fā)生變化。適合考察。

32、比較大的體系，如蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì)間以及蛋白質(zhì)和核酸之間的對(duì)接。半柔性對(duì)接：指在對(duì)接過(guò)程中，研究體系尤其是配體的構(gòu)象允許在一定的范圍內(nèi)變化。適合處理大分子和小分子間的對(duì)接，對(duì)接過(guò)程中，小分子的構(gòu)象一般是可以變化的，但大分子是剛性的。柔性對(duì)接：指在對(duì)接過(guò)程中，研究體系的構(gòu)象基本上可以自由變化的。一般用于精確考慮分子間的識(shí)別情況。由于計(jì)算過(guò)程中體系的構(gòu)象可以變化，所以計(jì)算耗費(fèi)最大。分子對(duì)接的目的是找到底物分子和受體分子間的最佳結(jié)合位置，所以要面對(duì)的重要問(wèn)題是如何找到最佳的結(jié)合位置和如何確定對(duì)接分子間的結(jié)合強(qiáng)度？粗?；?chǎng)，粗粒化模擬，粗?；Ｐ椭会槍?duì)特定的體系4個(gè)重原子：一個(gè)粗?；稽c(diǎn)環(huán)狀結(jié)構(gòu)：2個(gè)原子,一個(gè)位點(diǎn)靜電作用：計(jì)算難度最大，最耗時(shí)Constrain:彈簧型Restrains：完全不動(dòng)調(diào)節(jié)溫度：N,V,不變，T改變調(diào)節(jié)壓強(qiáng)：N,V不變，改變盒子體積三維：26個(gè)格子，3的三次方減去一采樣定理:fs,max2f,max細(xì)致平衡原理傘形采樣：構(gòu)象分布不是玻爾茲曼分布，乘以玻爾茲曼因子即可得到玻爾茲曼分布增加采樣的兩條途徑：提高能量極小點(diǎn)增加動(dòng)能(提高溫度)1.4A:水的半徑請(qǐng)瀏覽后下載，資料供參考，期待您的好評(píng)與關(guān)注。

總結(jié)

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