對細(xì)胞來說，銅是一把雙刃劍。銅是所有生物體必不可少的輔助因子，主動穩(wěn)態(tài)機(jī)制通過跨濃度梯度發(fā)揮作用，將細(xì)胞內(nèi)銅濃度保持在非常低的水平，以防止細(xì)胞內(nèi)游離銅累積，對細(xì)胞有害。然而，即使是適度的細(xì)胞內(nèi)銅濃度也可能有毒，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。銅穩(wěn)態(tài)的遺傳變異導(dǎo)致致命的疾病，并且銅離子載體和銅螯合劑都被認(rèn)為是抗癌劑。然而，過量的銅如何誘導(dǎo)細(xì)胞死亡尚不清楚。

2022年3月17日，來自美國哈佛大學(xué)和麻省理工學(xué)院布羅德研究所的TODD R. GOLUB團(tuán)隊在Science期刊上發(fā)表了題為Copper induces cell death by targeting lipoylated TCA cycle proteins的研究性論文，證明銅毒性的發(fā)生機(jī)制不同于所有其他已知的調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡機(jī)制，包括細(xì)胞凋亡、鐵死亡、焦亡和壞死性凋亡，并將這種以前未表征的細(xì)胞死亡機(jī)制稱為銅死亡。

研究思路

銅離子載體誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡主要依賴于細(xì)胞內(nèi)銅的積累

銅離子載體是與銅結(jié)合的小分子，可將銅穿梭到細(xì)胞中，因此是研究銅毒性的有用工具。多項證據(jù)表明銅離子載體誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的機(jī)制涉及細(xì)胞內(nèi)銅的積累，而不是小分子伴侶本身的影響。首先，研究者發(fā)現(xiàn)結(jié)合銅的多個結(jié)構(gòu)不同的小分子在數(shù)百個細(xì)胞系中共享殺傷譜。其次，結(jié)構(gòu)功能關(guān)系實驗表明，消除這些化合物的銅結(jié)合能力的修飾導(dǎo)致細(xì)胞殺傷力喪失，而銅螯合消除了化合物的細(xì)胞毒性。這些結(jié)果表明銅離子載體誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡主要依賴于細(xì)胞內(nèi)銅的積累。

銅離子載體誘導(dǎo)一種獨特形式的細(xì)胞死亡

研究者提出科學(xué)問題，銅離子載體介導(dǎo)的細(xì)胞死亡是否受到調(diào)節(jié)，特別是短期暴露是否會導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的后續(xù)細(xì)胞毒性。為了解決此問題，用濃度低至40 nM銅離子載體elesclomol脈沖處理僅2小時，使細(xì)胞內(nèi)銅水平增加15-60倍。24小時后，發(fā)現(xiàn)引發(fā)細(xì)胞死亡。該結(jié)果表明銅介導(dǎo)的細(xì)胞死亡確實受到調(diào)節(jié)。

細(xì)胞死亡包括一系列信號級聯(lián)和分子機(jī)制。例如，細(xì)胞凋亡、壞死性凋亡、細(xì)胞焦亡和鐵死亡的特征中涉及蛋白質(zhì)和脂質(zhì)。此前報道表明elesclomol誘導(dǎo)ROS依賴性細(xì)胞凋亡，但elesclomol誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡不涉及caspase 3活性的切割或激（細(xì)胞凋亡的標(biāo)志）。而且，當(dāng)細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵效應(yīng)子BAX和BAK1被敲除，或用泛半胱天冬酶抑制劑（Z-VAD-FMK和Boc-D -FMK）處理細(xì)胞，elesclomol的殺傷潛力仍被維持，再次表明銅誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡與細(xì)胞凋亡不同。此外，用其他已知細(xì)胞死亡機(jī)制的抑制劑治療，包括鐵死亡（ferrostatin-1）、壞死性凋亡（necrostatin-1）和氧化應(yīng)激（N-acetyl cysteine），都未能消除銅離子載體誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。以上結(jié)果表明銅離子載體誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡機(jī)制與已知細(xì)胞死亡途徑不同。

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總結(jié)

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