醫療器械行業產品種類繁多，不僅各種類產品的生產工藝千差萬別，同類產品的生產工藝也存在很大差別。這些產品的生產中都包含原材料控制、生產過程控制和質量控制環節，以上環節都對產品質量產生影響。在這些環節中，許多過程不能被百分百地核實、查證，如滅菌過程、注塑過程等，而在進一步加工半成品或將成品投入使用后，就可能暴露缺陷。為確保這些過程能持續生產出符合預定要求的產品，就需要開展過程確認工作。

本文主要從醫療器械生產過程確認的概念、法規要求，對確認過程的識別，過程確認的實施、再確認及過程確認中存在的問題等方面，對醫療器械生產過程確認作簡單介紹。

過程確認的概念

“過程確認”是醫療器械行業中經常使用的一個術語。ISO13485：2016《醫療器械質量管理體系用于法規的要求》中規定：“當生產和服務提供過程的輸出不能由后續的監視或測量加以驗證時，組織應對任何這樣的過程實施確認。這包括僅在產品使用或服務已交付之后問題才顯現的過程。”FDA 21 CFR820.75過程確認的要求包括兩個方面：(a)當過程結果不能為其后的檢驗或試驗充分驗證時，過程應以高度的把握予以確認，并按已確定的程序批準。確認活動和結果，包括批準日期和批準人簽字，以及(適當時)被確認的主要裝置，應形成文件。(b)每個制造商應建立并保持監視程序，并控制確認過程的過程參數，以確保規定的要求繼續得到滿足。

原國家食品藥品監管總局于2014年12月發布的《醫療器械生產質量管理規范》(以下簡稱《規范》)第八十二條明確了“確認”的定義：通過提供客觀證據對特定的預期用途或者應用要求已得到滿足的認定。這里的“客觀證據”一般包含為過程的評審和批準所規定的準則、設備認可和人員資格的鑒定，特定方法和程序的使用、記錄等。

過程確認一般分三個階段實施。第一階段為安裝鑒定(IQ)：有客觀證據支持，證明設備已按其技術規范提供并安裝，并形成文件的過程。第二階段為操作鑒定(OQ)：有客觀證據支持，證明安裝后的設備按預定的控制程序運行時，能夠使產品符合所有預定的要求，并形成文件的過程。第三階段為性能鑒定(PQ)：有客觀證據支持，證明安裝鑒定和運行鑒定后的設備在預期條件下運行，能持續生產出符合其所有預定要求的產品，并形成文件的過程。

過程確認的現行規定

對于過程確認的現行規定主要集中在《規范》中。

《規范》第四十九條規定，企業應當對生產的特殊過程進行確認，并保存記錄，包括確認方案、確認方法、操作人員、結果評價、再確認等內容。生產過程中采用的計算機軟件對產品質量有影響的，應當進行驗證或者確認。《規范》對過程確認提出了總體要求，即“企業應當對生產的特殊過程進行確認”，此外，《規范》定義了“特殊過程”的概念，指通過檢驗和試驗難以準確評定其質量的過程。例如，某個產品采用了環氧乙烷滅菌，則滅菌過程是一個特殊過程，因為對于經過環氧乙烷滅菌且包裝完整的產品，不可能采用檢測每個產品的方式來評價其無菌性，否則就破壞了產品包裝的完整性，產品也不再是“無菌產品”。因此，需要對該環氧乙烷滅菌過程進行確認，以確保對于同品種、同規格的產品，在相同滅菌條件下進行滅菌，能達到規定的滅菌保障水平。

《規范》第五十七條對“檢驗儀器和設備的管理使用”提出要求，其中涵蓋：“對用于檢驗的計算機軟件，應當確認。”該條款提出了軟件確認的要求。

此外，在《規范》的附錄(無菌產品附錄、植入性產品附錄和體外診斷試劑附錄)中，需進行過程確認的情形被進一步細化。

《醫療器械生產質量管理規范附錄無菌醫療器械》第2.3.2條規定：“潔凈室(區)空氣凈化系統應當經過確認并保持連續運行，維持相應的潔凈度級別，并在一定周期后進行再確認。”第2.6.9條規定：“應當建立無菌醫療器械滅菌過程確認程序并形成文件。滅菌過程應當按照相關標準要求在初次實施前進行確認，必要時再確認，并保持滅菌過程確認記錄。”

《醫療器械生產質量管理規范附錄植入性醫療器械》第2.2.18條規定：“對植入性的非無菌醫療器械或使用前預期滅菌的醫療器械，如果通過確認的產品清潔、包裝過程能將污染降低并保持穩定的控制水平，應當建立一個受控的環境來確保該確認的清潔和包裝過程。”第2.6.9條規定：“應當建立植入性無菌醫療器械滅菌過程確認程序并形成文件。”第2.6.14條規定：“以非無菌狀態提供的植入性醫療器械，應當在確認過的清潔條件或凈化條件下進行末道清洗和包裝。”第2.6.15條規定：“對于涉及到生物安全性的有關病毒和其他傳染性病原體，企業應當采用有效的方法滅活、去除病毒和其他傳染性病原體，并對其工藝過程的有效性進行確認。”

《醫療器械生產質量管理規范附錄體外診斷試劑》第2.3.1條規定：“潔凈室(區)空氣凈化系統應當經過確認并保持連續運行，維持相應的潔凈度級別，并在一定周期后進行再確認。”

識別應進行確認的過程

不同醫療器械產品的生產工藝以及不同生產商對同類產品的生產工藝均千差萬別，那么，如何識別在整個生產工藝中需進行確認的生產過程呢？

我們可以假設，在一個產品的生產過程中明確了十道工序，每道工序都規定了過程參數和預期輸出，則生產企業應考慮這十道工序中規定的輸出是否可通過后續的監控或測量的方法來驗證。如果可以，則進一步考慮該驗證是否充分且經濟可行，如果答案是肯定的，則在生產過程中對該工序的輸出進行驗證。如果不能驗證該工序的輸出，或可以驗證但驗證的經濟成本過高，則應對該工序進行確認。

應確認的過程包括滅菌過程、無菌灌裝過程、無菌包裝密封過程、冷凍干燥過程、熱處理過程、注塑成型過程等。

過程確認的實施

GHTF(The Global Harmonization Task Force，全球協調工作組)過程確認指南中將實施過程確認的步驟描述為：成立確認小組、編制方案、安裝鑒定(IQ)、操作鑒定(OQ)、性能鑒定(PQ)、確認報告。下文將按照該步驟介紹過程確認的實施過程。

成立過程確認小組　在任何確認過程中，人都是關鍵因素，為確保小組成員具有適當資質，培訓及相關經驗非常重要。如對于安裝、調試設備的工程人員，應提供相關設備的技術培訓；對于操作設備的使用人員，應培訓相關設備的使用說明、產品工藝規程；對于質量檢驗人員，應培訓微生物檢測等方面的專業知識等。相應的培訓應形成記錄。另外，在確認過程中要關注小組成員的變動情況，使調整后的人員符合相應要求。確認小組成員的組成依工藝復雜程度和工藝進程而定，成員可包括：設計開發人員、生產部門人員、質量部門人員、原材料/部件供應部門人員、設備維護人員等。應以文件形式明確確認小組成員的分工和職責。

編制方案　方案的制定對于過程確認的有效性、有序性非常重要，方案越詳細，過程確認中遇到的變更和挑戰就越小。方案一般包括以下內容：已識別出需確認的過程、確認工作開展的步驟和時間段、確認的目標和可測量的準則、過程中涉及的操作人員和設備、需校準的設備和儀表的有效性、對需要確認過程的詳細描述、產品/零配件/原材料的相關要求、應監控的過程參數、監控所使用的方法、用以評估產品的準則、數據收集和分析的統計方法、生產設備維護保養的注意事項、再確認準則。

對于過程復雜、時間跨度長的確認過程，如果在主方案中不能囊括所有的確認細節，可以考慮制定分方案，如分別制定IQ、OQ、PQ各階段的方案，但要注意不同方案間的前后一致和銜接。

安裝鑒定(IQ)　安裝鑒定的主要目的是確認過程使用的設備是否正確安裝，并制定設備的維護、保養和使用規程。

在IQ階段主要考慮以下因素：設備設計特性(如使用材料、清潔方式等)、安裝條件(如水、電、氣的供應，地面承重能力，布線，周邊設備的影響等)、環境(如潔凈等級、溫度、濕度、防振及防塵要求等)、需校準的儀器/儀表的有效性、安全防護措施、供應商隨附資料(如設備技術圖紙、安裝手冊、操作規程、維護保養規定、注意事項等) 、零部件清單等。設備供應商對設備進行測試并出具設備合格證，但僅靠設備供應商的確認結果是不夠的。醫療器械生產企業要基于自身現有條件來評估該設備是否適用于生產特定醫療器械。通過安裝鑒定，可獲得設備使用的環境要求、操作人員要求、設備使用規程、維護保養規程、校準計劃等信息。

操作鑒定(OQ)　操作鑒定的主要目的是證明經安裝鑒定的設備在預定的生產條件下，經過各種運行測試，不斷調整過程參數，直至得到一組最優的過程參數。在該過程參數下生產的產品符合相關要求，生產過程可控。同時形成相關文件。

在OQ階段主要考慮以下因素：原材料特性、過程控制的參數范圍(如時間、溫度、壓力、速度等)、軟件設置、工藝規程、過程變化控制、人員培訓、過程的穩定性、可能的故障、最差控制條件、統計技術等。供應商給出的一些信息可對過程確認起積極作用，如對用于注塑成型的某種PP原材料，供應商提供的溫度、壓力值可作為注塑過程確認的重要參考，而對于烘干設備，供應商給出的烘干時間和溫度值，對烘干過程確認也有重要指導意義。當然，最終的過程參數仍需生產企業經過過程確認而得出。操作鑒定應模擬真實生產條件進行。通過操作鑒定，可獲得經確認的工藝規程/作業指導書、最優參數值(或范圍)等信息。

性能鑒定(PQ)　性能鑒定的主要目的是，證明在經過操作鑒定的操作規程和參數控制下正常操作時，過程能持續生產出符合預設要求的產品。這里“持續”的含義是指過程的可重復性和穩定性。

在PQ階段主要考慮以下因素：按操作鑒定確立的操作規程和參數執行、產品接受準則和測試方法、測試人員的能力和培訓、對過程重復性和穩定性的考量。為證明過程的重復性和穩定性，在性能鑒定階段一般需進行3批次連續操作，對連續生產的3批次樣品按照檢驗規程測試，對測試數據進行統計分析，考察設備和過程的穩定性。通過性能鑒定，可獲得產品符合性的檢測報告、統計分析報表等信息。

確認報告　當確認活動結束時，確認小組應對確認過程是否滿足方案要求開展回顧性審核，并形成最終報告。確認報告應包含對整個確認過程和結果的記錄，并對確認過程和確認結果作出最終評價。確認報告應經確認小組評審通過，并獲得管理層批準。

再確認

針對原材料、工藝、設備、環境、人員的變更，應評審這些變更的影響，確定再確認范圍和程度。在日常管理中，企業應監控過程趨勢，以確保該過程維持在既定參數范圍內。當監視數據出現異常時，應調查原因，采取糾正措施并考慮進行再確認。因此，企業在日常管理中應重視對產品質量數據的收集，如產品批記錄、不合格記錄、返工記錄、趨勢分析圖表、檢驗記錄、顧客反饋信息、質量控制圖表、內審和管理評審報告等。通過對收集的歷史數據進行分析，判定過程是否在經過確認的受控狀態下進行并保持穩定。再確認工作可能比首次確認工作簡單。如，針對某個已經過過程確認的產品采購了一臺同廠家、同型號的新設備時，只要重復IQ，由于大部分OQ已經建立，再重復一部分PQ即可；若原材料發生改變，則應考慮原材料的改變對設備、工藝及產品的影響，可能會涉及IQ、OQ、PQ的重新確認。

過程確認中存在的主要問題

在所開展的醫療器械生產企業飛行檢查、產品注冊核查、日常監督檢查過程中，我們發現企業在特殊過程確認方面存在較多問題，歸納如下：

對關鍵工序、特殊過程的概念產生混淆，未能有效識別特殊過程；

未組成確認小組、未明確確認小組人員的職責和分工、未對參與確認的小組成員進行資格認定并開展必要培訓；

未制定詳細、周密的確認方案；

未詳細記錄確認過程的具體數據并采用有效的統計方法和工具；

未開展有效的過程確認評審。

(作者單位：浙江省藥品監管局)

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(責任編輯：)

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總結

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