作者：橫闌空回胃

你們還記得歷史書上古希臘戰爭里著名的“特洛伊木馬計”嗎？

簡單地說，一只裝著希臘軍的巨大木馬被敵軍特洛伊城人興高采烈拉進了希臘軍久攻不下的特洛伊城，結果半夜希臘軍殺出，撞開了城門，以起火為號，希臘軍攻占了特洛伊城。

“特洛伊木馬”也被稱為“害人的禮物”。

講這個典故是因為它和我們今天的主題文獻有點關聯。下面我們進行生硬的轉折。

動脈粥樣硬化是一種脂質驅動的炎性疾病，核心病理過程中很關鍵的是脂質，特別是ox-LDL啟動和加劇的難以消退的炎癥。炎癥難以消融在于抗炎平衡的破壞，除了部分抗炎因子的不給力外，還有一種重要途徑發生了障礙。

研究者(同下文團隊)2016年發表在nature的研究^[1]顯示人動脈粥樣硬化斑塊中 CD47的表達明顯增加。

人冠狀動脈粥樣硬化斑塊壞死核心顯示CD47含量的增高。

動脈斑塊中CD47異常高表達在血管凋亡細胞表面，作為抗吞噬 ‘don’t eat me’ 信號表面分子(類似免疫逃逸)，在與巨噬細胞上的受體結合后，能抑制其吞噬作用。

這表明動脈粥樣硬化斑塊中存在程序性細胞移除的缺陷，或者叫胞葬作用(efferocytosis)的缺陷，也就是巨噬細胞對于凋亡細胞的清除障礙，后者是程序性的細胞死亡，胞葬作用出現障礙后會加劇脂質池擴大和炎癥激活的惡性循環，促進病變血管易損斑塊的發展，在冠脈容易導致心肌梗死等急性事件。

因而，阻斷CD47介導的胞葬作用的缺陷的通路有助于促進炎癥消融，甚至逆轉斑塊。實驗中，研究者發現抑制 CD47刺激胞葬作用和阻止動脈粥樣硬化斑塊的發展^[1]。

上圖顯示通過CD47在凋亡細胞上的不恰當表達導致CD47-SIRP相互作用，然后發生斑塊進展，形成壞死核心^[2]。下游SHP1(一種磷酸酶)的激活介導了對吞噬作用的抑制。

今天我們分享的文獻^[3]是關于逆轉動脈粥樣硬化斑塊問題的一種新的治療方法，利用的是單壁碳納米管Single-walled carbon nanotubes (SWCNTs) 搭載治療化學藥物靶向斑塊巨噬細胞發揮作用，核心機理是CD47-SIRPα-SHP-1軸的抑制，對胞葬作用的恢復。

這種非腫瘤領域的靶向治療是一種很好的思維，但手段比較高級，簡而言之，就比較難。

研究背景

抗體介導的CD47阻斷加速了某些健康組織的非靶向清除，包括Fc介導的脾臟中紅細胞的清除。由此導致的貧血和氧載量降低可能加重動脈粥樣硬化性疾病患者的缺血，從而限制了系統性使用促胞葬作用療法的應用潛能。需要更精準和更安全的方法。

研究目的

評估單壁碳納米管搭載藥物方案SWNT-SHP1i對阻止動脈粥樣硬化斑塊進展的治療作用。

研究方法

?? 研究藥物系統：SWNT-PEG-Cy5.5-SHP1i=PEG功能化的單壁碳納米管骨架(PEG有助于生物相容性，延長其在體時間；能在特定白細胞亞群Ly-6C^hi單核細胞(炎性單核細胞)內積聚)+Cy5.5(熒光探針用于體內追蹤)+SHP1i(SHP1抑制劑，阻斷CD47-SIRPα-SHP-1軸)

?? 細胞實驗：小鼠(RAW264.7)和人(THP-1)巨噬細胞

?? 動物實驗：apoE^-/-小鼠

?? 技術：流式、放射化學追蹤、激光共聚焦、¹⁸F-FDG PET/CT、單細胞測序&動脈粥樣硬化斑塊啟動和發展環節中，單核細胞的募集，最主要的是Ly-6C^hi單核細胞，很大程度分化成斑塊內炎性巨噬，也就是靶細胞，由此來保證藥物系統的靶向性。

結果

1、(細胞實驗體外評估SWNT-SHP1i和巨噬細胞吞噬作用的表型聯系)SWNT-SHP1i被巨噬細胞攝取并在體外增強對凋亡細胞的吞噬作用：>95%的巨噬細胞攝取、流式顯示攝取了SWNT-SHP1i的巨噬吞噬作用增強。

2、(體內實驗確認SWNTs的靶向性，建立發揮作用的基礎)SWNTs在體內動脈粥樣硬化病變中積聚，并長期積累斑塊駐留吞噬細胞中。

3、(體內實驗驗證SWNTs對于病變血管動脈粥樣硬化斑塊的體內作用)SWNTs阻止動脈粥樣硬化斑塊的進展，并降低血管炎癥。

4、(進一步從分子上說明抗炎效應)單細胞RNA測序揭示攝取SWNTs的巨噬細胞的抗炎特征：CD47-SIRPα阻斷導致與抗原加工和呈遞相關的基因表達增加，而與單核細胞趨化性、趨化因子信號傳導和對促炎細胞因子的細胞反應相關的基因下調。

5、(評估安全性)促胞葬作用SWNTs在體內具有良好的安全性

結語?? 這篇文章提出了針對動脈粥樣硬化斑塊炎癥消融中重要環節胞葬作用的一種靶向單壁碳納米管搭載藥物系統，并驗證了其阻止動脈粥樣硬化斑塊進展的治療作用，同時較先前方案具有更好的靶向性和安全性。為未來臨床轉化提供了指導。???研究思路上并不復雜。但在論證問題上使用多角度方法(流式+放射化學追蹤+激光共聚焦)值得學習。在每一個環節上研究者都試圖采用可視化、更直觀的手段說明問題。這些都增強了研究的科學性。???關注治療的靶向性、單細胞測序技術的使用等都提示著研究要注重研究對象的精準性。

對付動脈粥樣硬化斑塊里行為不端的巨噬細胞，我們就送它一份“害x的禮物”吧。

參考文獻：1. Kojima, Y., et al., CD47-blocking antibodies restore phagocytosis and prevent atherosclerosis. Nature, 2016. 536(7614): p. 86-90.2. Back, M., et al., Inflammation and its resolution in atherosclerosis: mediators and therapeutic opportunities. Nat Rev Cardiol, 2019. 16(7): p. 389-406.3. Flores, A.M., et al., Pro-efferocytic nanoparticles are specifically taken up by lesional macrophages and prevent atherosclerosis. Nature nanotechnology, 2020. 15(2): p. 154-161.

文字：橫闌空回胃

? ? ? 圖片：網絡(侵刪)

編輯：小黑屋編委會

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總結

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