計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)完整版

第1 章 概論

一、藥物發(fā)現(xiàn)一般過程

新藥的研究有三個(gè)決定階段：先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)，新藥物的優(yōu)化研究，臨床與開發(fā)研究。計(jì)算

機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的主要任務(wù)就是先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化。

二、合理藥物設(shè)計(jì)

1、合理藥物設(shè)計(jì) (rational drug design )是依據(jù)與藥物作用的靶點(diǎn)，即廣義上的受體，如酶、受

體、離子通道、病毒、核酸、多糖等，尋找和設(shè)計(jì)合理的藥物分子。通過對藥物和受體的結(jié)構(gòu)在分

子水平甚至電子水平的全面準(zhǔn)確了解進(jìn)行基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)和通過對靶點(diǎn)的結(jié)構(gòu)、功能、與藥物

作用方式及產(chǎn)生生理活性的機(jī)理的認(rèn)識基于機(jī)理的藥物設(shè)計(jì)。CADD 通過內(nèi)源性物質(zhì)或外源性小分

子作為效應(yīng)子作用于機(jī)體的靶點(diǎn)，考察其形狀互補(bǔ)，性質(zhì)互補(bǔ) (包括氫鍵、疏水性、靜電等)，溶劑

效應(yīng)及運(yùn)動協(xié)調(diào)性等進(jìn)行分子設(shè)計(jì)。

2 、方法分類

(1)合理藥物設(shè)計(jì)有基于靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)的三維結(jié)構(gòu)搜索和全新藥物設(shè)計(jì)等方法。后者分為模板定位

法、原子生長法、分子碎片法。

(2 )根據(jù)受體是否已知分為直接藥物設(shè)計(jì)和間接藥物設(shè)計(jì)。前者即通過結(jié)構(gòu)測定已知受體或受

體-配體復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)，根據(jù)受體的三維結(jié)構(gòu)要求設(shè)計(jì)新藥的結(jié)構(gòu)。受體結(jié)構(gòu)測定方法：同源模

建 (知道氨基酸序列不知道空間結(jié)構(gòu)時(shí))，X 射線衍射 (可結(jié)晶并得到晶體時(shí))，多維核磁共振技術(shù)

(在體液即在水溶液環(huán)境中)。后者通過一些配體的結(jié)構(gòu)知識(SAR，計(jì)算機(jī)圖形顯示等)推測受體

的圖像，提出假想受體，采用建立藥效團(tuán)模型或 3D-QSAR 和基于藥效團(tuán)模型的三維結(jié)構(gòu)搜索等方

法，間接進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)。

三、計(jì)算化學(xué)

計(jì)算化學(xué)包括分子模型、計(jì)算方法、計(jì)算機(jī)輔助分子設(shè)計(jì)(CAMD )、化學(xué)數(shù)據(jù)庫及有機(jī)合成設(shè)

計(jì)。

計(jì)算方法基本上可分為兩大類：分子力學(xué) (采用經(jīng)典的物理學(xué)定律只考慮分子的核而忽略外圍

的電子)和量子力學(xué) (采用薛定諤方程考慮外圍電子的影響，分為從頭計(jì)算方法和半經(jīng)驗(yàn)方法)。

常用的計(jì)算應(yīng)用有：(1)單點(diǎn)能計(jì)算：根據(jù)模型中原子的空間位置給出相應(yīng)原子坐標(biāo)的勢能；

(2 )幾何優(yōu)化：系統(tǒng)的修改原子坐標(biāo)使原子的三維構(gòu)象能量最小化；(3 )性質(zhì)計(jì)算：預(yù)測某些物理

化學(xué)性質(zhì)，如電荷、偶極矩、生成熱等；(4 )構(gòu)象搜索：尋找能量最低的構(gòu)象；(5 )分子動力學(xué)模

擬：模擬分子的構(gòu)象變化。

方法選擇主要有三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：(1)模型大小；(2 )可用的參數(shù)；(3 )計(jì)算機(jī)資源

四、計(jì)算化學(xué)中的基本概念

1、坐標(biāo)系統(tǒng)

分為笛卡爾坐標(biāo) (三維空間坐標(biāo))和內(nèi)坐標(biāo) (Z 矩陣表示，參數(shù)為鍵長、鍵角、二面角數(shù)據(jù))。

前者適合于描述一系列的不同分子，多用于分子力學(xué)程序，有 3N 個(gè)坐標(biāo)；后者常用于描述單分子

系統(tǒng)內(nèi)各原子的相互關(guān)系，多用于量子力學(xué)程序，有3N-6 個(gè)坐標(biāo)。

2 、原子類型：用來標(biāo)記原子屬性。

3、勢能面

體系能量的變化被認(rèn)為能量在一個(gè)多維的面上運(yùn)動，這個(gè)面被稱為勢能面。坐標(biāo)上能量的一階

導(dǎo)數(shù)為零的點(diǎn)為定點(diǎn)(原子力為零，局部或全局最穩(wěn)定)。

4 、面積

Van der Waals 面積：原子以van der Waals 為半徑的球的簡單堆積。

1

分子面積：試探分子(常為半徑1.4? 的水分子)在Van der Waals 面積上滾動的面積(包括試

探球與分子的接觸面積和分子空穴產(chǎn)生的懸空面積)。

可接近面積：試探球在分子van der Waals 表面滾動時(shí)試探球原點(diǎn)處所產(chǎn)生的面積。

5、單位：鍵長多用? (埃，angstroms )，鍵能多用kcal/mol 表示。

五、計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)軟件及限制

目前CADD 存在的問題：蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)三維結(jié)構(gòu)的真實(shí)性和可用性問題 (細(xì)胞膜上的受體或跨膜

蛋白離開原先環(huán)境，空間排列會發(fā)生很大變化，難以得到真實(shí)的三維空間結(jié)構(gòu)；大量受體結(jié)構(gòu)未知；

很多受體只有一級結(jié)構(gòu)，獲得的三維結(jié)構(gòu)有限)；受體-配體相互作用的方式問題；設(shè)計(jì)的分子能否

進(jìn)行化學(xué)合成；藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝和體內(nèi)毒副作用問題等。

第2 章 分子力學(xué)

分子力學(xué)是基于原子間存在化學(xué)鍵、非鍵原子之間的范德華及靜電相互作用這一經(jīng)典理論，通

過分子幾何、能量、振動光譜及其他物理性質(zhì)的計(jì)算尋求分

總結(jié)

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