[分迪看點]：鈣蛋白酶（calpain）可以將p35轉化為p25，P25與CDK5結合后，會造成CDK5異常激活，從而導致tau蛋白過度磷酸化。理論上，如果可以阻止鈣蛋白酶和p35的結合，就可以阻礙p35轉化為致病性的p25，進而抑制CDK5介導tau蛋白過度磷酸化。

思路圖

2021春季科學挑戰杯最終獲勝項目近日公布，經過一年的時間，來自開羅大學的 Ahmed Elkerdawy?教授成功從頭設計了干擾calpain和p35結合的小分子，為以Tau通路作為靶點的治療策略提供了全新方向。

這是一個非常有趣的思路，我們祝愿他在這個新藥物靶點的驚人開創性項目中一切順利。

01 calpain-p35結合抑制劑的從頭設計

研究者首先對接了一個片段庫，分析了片段和殘基結合的頻率，從而找到關鍵性殘基。后基于常見片段生成藥效團，篩選ZINC數據庫，得到系列hits，但由于大多無法購買且合成性低。

研究者通過DataWarrior軟件分析hits的骨架，以最常見的骨架為優化的起點，在SeeSAR的inspirator模式和molecule editor模式中進行結構修改，通過SeeSAR特有的HYDE評估親和力，最終得到了三種具有血腦屏障滲透性、非g-pg底物且具有合成性的骨架。

02?分子動力學模擬驗證假設

首先，通過 GROMACS 對每個骨架的代表化合物進行100ns的模擬，研究結合自由能和結合模式，并進一步對具有最高結合能的代表性化合物進行 500 ns 分子動力學模擬，詳細研究了結合自由能以及結合模式及其對鈣蛋白酶結合位點二級結構的影響。同時，配體的結合構象被聚類分析，發現最主要的構象與?FlexX?產生的最佳對接構象一致。

底物蛋白為了與鈣蛋白酶結合，應該是非結構化的。如果有螺旋或折疊片等結構化域，它會適當展開以和鈣蛋白酶結合。動力學模擬表明，設計的化合物相對穩定了p35的某個螺旋，從而使p35無法適應和鈣蛋白酶的結合。

03?干試驗到濕試驗的轉變

由于三種支架對應衍生物的分子對接、分子動力學和藥代動力學性質預測良好，研究人員通過SwissADME、SCScore和Spaya AI預測了它們的合成可行性。

最終，通過?SeeSAR 的 Inspirator 模式指導的大量化合物的結構優化，使化合物達到了合理的綜合性分數，并根據 Reaxys 數據庫的建議設計了綜合方案，購買起始材料，開始了實際的合成過程。

SeeSAR inpirator模式進行骨架替換示意圖

?https://www.biosolveit.de/scientific-challenge/project/?projectId=16138011714980

總結

以上是生活随笔為你收集整理的开创性研究 | 间接性CDK5介导的tau蛋白磷酸化抑制剂的全部內容，希望文章能夠幫你解決所遇到的問題。

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