膽堿會導致心肌纖維化

使用16S rRNA基因測序，HF患者傾向于降低個體內的分類多樣性（α-多樣性），且患者和對照組間的多樣性差異顯著，甚至能夠借此區分充血性HF和對照組，但缺血性和擴張性心肌病之間的差異不顯著。HF患者中，腸道菌群基因富集，這些基因編碼與LPS合成有關以及與生成動脈粥樣硬化性腸代謝物TMAO所必需的蛋白質。老年充血性HF患者中，主要的產丁酸菌種普氏糞桿菌水平降低，提示了其在抗炎功能中的重要性。此外，還有研究表明腸道微生物多樣性的降低，并確定了15個核心類群的變化，強調了與增加可溶性CD25（血漿中IL-2受體的α亞單位）水平成反比的毛螺菌科（其中幾個成員是丁酸生產者）的減少是T細胞和巨噬細胞活化的標志。這一發現再次強調了在疾病狀態下通過SCFA產生腸道微生物調節炎癥的潛在重要性。最后，研究人員發現另一個重要的共生SCFA產生菌——霍氏真桿菌的耗盡和血漿中可溶性CD25水平的增加與死亡或心臟移植相關。

此外，產酸細菌也被鑒定為治療高血壓、心臟不良肥厚和纖維化發展的潛在保護性干預措施。高血壓小鼠模型中，高纖維和醋酸鹽喂養均導致血壓降低、心臟和腎臟纖維化以及心血管功能改善，上述SCFA受體在心臟轉錄本中不容易檢測到。因此，SCFA調節心臟功能可能存在其他獨立機制，需要進一步研究。

證據表明，腸道吸收內毒素是HF期間炎癥細胞因子全身性增加的重要刺激因素。HF患者中，多種細胞因子循環水平的升高與更嚴重的臨床癥狀相關，也能預測更差的預后。雖然HF患者的血漿內毒素可通過利尿劑或抗生素治療而降低，但細胞因子水平并不總是一起變化，這體現出了一種疾病進程觸發的持續效應。強有力的臨床前證據表明，這些炎癥介質參與心肌細胞凋亡、肥大和纖維化。

各種膽汁酸的臨床應用研究存在不同結果。膽甾酸(OCA)，第一種用于人類干預研究的FXR激動劑，已被FDA批準用于治療原發性膽道膽管炎，其逆轉纖維化的能力也在非酒精性脂肪性肝炎患者中得到證實。這些發現支持了靶向FXR可以改善代謝，減少心血管并發癥的推測。但在OCA治療非酒精性脂肪性肝炎的試驗中，也觀察到了代謝紊亂。另一項研究中，補充次級膽汁酸UDCA可降低慢性HF患者LPS水平，導致炎癥的相應減少，改善慢性HF患者的外周血流。這些作用似乎獨立于炎癥而發生，因為血漿中TNF和IL-6等標記物的水平沒有變化?？傊?#xff0c;這些發現不僅表明需要進一步驗證目前研究的膽汁酸治療途徑，而且突出了我們對膽汁酸生理學理解的欠缺。

研究發現，小分子代謝物（包括TMAO）的血漿水平升高，可以在進行選擇性心臟評估的穩定患者中預測CVD風險增加，這些患者隨后經歷了心肌梗塞、中風或死亡。隨后的隊列研究及動物模型研究表明，該通路與動脈粥樣硬化和HF易感性相關，血漿TMAO水平升高與心肌梗塞、中風或死亡風險增加之間存在關聯，TMAO水平最高四分位數的患者中發生主要心血管不良事件的風險增加2.5倍。為了證明其中的因果關系，使用抗生素清除腸道菌群可以改善表型，產TMA菌群移植也可以成功地傳遞產TMA潛力，并且相應地傳輸增加的飲食依賴的促動脈粥樣硬化表型，從而滿足Koch法則。增加的TMAO生成、血小板反應性和血栓形成潛能也可以從供體傳遞到受體。

TMAO假說的混雜因素主要是飲食的魚類攝入和左旋肉堿。鮮有研究直接調查魚類、TMAO與心血管疾病之間的關系。首先，魚類中TMAO含量與高鹽度和深、寒環境有關，而且大多數魚不含TMAO。但魚類，特別是深海（和冷水）魚類的高攝取量與尿中TMAO增加有關。對于腎功能正常的人來說，尿中TMAO水平的升高是短暫的。載脂蛋白E缺乏小鼠給予西方飲食并補充魚蛋白，其動脈粥樣硬化斑塊面積和鈣化均有增加。盡管小鼠的血脂水平在所有飲食組之間保持相似，但血漿TMAO水平在魚蛋白組中顯著升高。

此外，添加魚油可改善TMAO升高的炎癥反應。而有血漿TMAO潴留風險的個體，如慢性腎病（CKD）患者，被建議減少蛋白質攝入。

在HF環境中，動物實驗顯示，無論是補充膽堿，還是直接喂食TMAO，都會導致全身TMAO升高，主動脈縮窄后心肌纖維化增加，血流動力學和解剖學參數惡化。此外，主動脈縮窄后，去除TMAO飲食可改善小鼠心肌恢復。給喂食西方飲食的小鼠喂食3，3-二甲基-1-丁醇（DMB），一種TMA-裂解酶抑制劑，以降低TMA的產生，從而減少轉化成TMAO。抑制TMA和TMAO的產生顯著地減少了心室重構，改善了血流動力學參數。??

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1.?益生元與益生菌治療

一些初步證據表明，使用某些益生菌可以保護心臟。鼠李糖乳桿菌GR-1在大鼠心肌缺血模型中產生了保護結果，脂肪因子瘦素的減少被認為是益生菌有益作用的潛在機制。然而，GR-1研究中16S rRNA基因測序表明，該處理菌株似乎沒有定殖或改變腸道群落結構或組成。用布拉酵母菌進行的研究顯示HF患者受益，左心室射血分數在短期內得到改善，同時血清肌酐和炎癥標志物水平降低。這些發現必須與益生菌在傾向于成為危重疾病的患者群體中的使用相平衡。盡管益生菌具有極好的安全記錄，但是缺乏補充劑的調節可能潛在地增加益生菌移位到血液和相關膿毒癥的風險。

2.?膳食干預

ACC/AHA指南中正式采用的建議是“控制高血壓的飲食方法（DASH）”，多項觀察研究表明DASH飲食可以降低HF的發病率。在一項小型隨機對照臨床試驗中，DASH組在6分鐘步行試驗中表現較好，生活質量較好，并且在3月后趨向于增加動脈彈性。而各組間鹽攝入量沒有差別，表明其他飲食成分需要進一步研究。此外，DASH飲食的13名女性患者減肥和心功能改善效果更顯著，而多種替代標記物水平的提高，如血壓、BNP、尿異前列腺素和血漿酰基肉堿。??????????????

除DASH飲食，HF最終治療的額外飲食干預仍是空白。適當的營養肯定有助于預防心血管事件及其發展為HF。盡管文章在2018年進行了撤回和修訂，但研究仍然支持地中海飲食對心血管疾病初級預防的益處，而且堅持地中海飲食更有可能導致TMAO水平降低，可能因為DMB抑制了TMAO產生，且地中海飲食主要成分特級原始橄欖油中含有DMB。這些研究探討了地中海飲食對改善急性HF預后的潛力，但飲食和HF發病率之間沒有關聯?？傊?#xff0c;研究人數較少，結論還需謹慎對待。對入院的急性HF患者進行前瞻性隨訪，長期堅持地中海飲食與死亡率降低無關，但再住院的風險降低了。

3.?微生物三甲胺裂解酶抑制劑

TMAO水平的降低已引起人們的廣泛關注，微生物和宿主肝酶都是降低TMAO產生的潛在靶標。在攝取含TMA的營養物后，不同的微生物酶系統參與TMA（TMAO的前體）的生成（圖5）。膽堿利用基因簇編碼催化和調節多肽、膽堿TMA-裂解酶(CutC)和膽堿TMA-裂解酶激活酶(CutD)，它們似乎是人腸道菌群中膽堿轉化為TMA的主要微生物分解酶系統?，F在已知的其他微生物酶系統包括肉堿單加氧酶(CntA/CntB和YeaW/YeaX)。有研究發現，DMB被開發為CutC的競爭性抑制劑，以減少TMAO的產生。該抑制劑對含有CutC的人腸道共生菌具有非致死性，但能抑制培養的共生菌中TMA的產生，并能降低膽堿補充飲食的小鼠血漿TMAO水平。最重要的是，暴露于DMB也能減少載脂蛋白E缺乏小鼠的動脈粥樣硬化的發展。DMB存在于一些冷榨特級原始橄欖油中，因此微生物抑制TMAO的產生和地中海飲食的好處之間可能存在聯系。其他未被證實的潛在TMA抑制劑的例子包括米曲肼(γ-丁基苯乙胺和肉堿的類似物，可降低肉堿到TMA的轉化率)和白藜蘆醇(不是抑制劑，但可改變腸道菌群組成降低TMAO)。

上述內容來自【1】

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Some studies have suggested that patients with the more severe forms of psoriasis have a significantly reduced life expectancy due to the fact that they are more likely to suffer from comorbidities including cardiovascular disease and diabetes.（一些研究表明，銀屑病更嚴重的患者預期壽命顯著縮短，因為他們更可能患有心血管疾病和糖尿病等共病。）

上述內容來自【3】

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2017年9月5日，星期二（HealthDay News）--研究表明，在一項為期四年的研究中，患有嚴重皮膚病銀屑病的人的死亡風險幾乎是沒有這種疾病的人的兩倍。

但是，死亡率的增加只見于那些皮損面積超過10%的銀屑病患者。對于那些病情較輕的人來說，早死的風險實際上比沒有皮膚病的人要小

上述內容來自【4】

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腸道屏障可有效阻擋腸道內寄生菌及其毒素向腸腔外移位,正如Leaphart 等指出,腸道是器官功能不全的“發動機”,在創傷、感染和休克等情況下,腸道屏障的任意部分受損,可導致腸道功能損害,引起細菌移位(bacterial translocation ,BT ),繼而出現炎癥反應綜合征、嚴重時導致多器官功能衰竭甚至死亡。

一、細菌移位概念、發生率、臨床意義和發生機制1．概念:細菌移位(BT )是Berg 等[4]于1979年提出,指胃腸道內活的寄生菌穿過黏膜,進入正常無菌的組織如腸系膜淋巴結(mesenteric lymph nodes ,MLN )以及其他體內器官。Gatt 等[5]最近提出該名詞也適用于體內其他分子如脂多糖內毒素和肽聚糖穿過腸道黏膜屏障。

此外,Deitch等[13]還提出了“消化道－淋巴理論”,該理論認為腸道屏障受損后產生細菌移位,大部分細菌或內毒素被腸道的免疫系統消滅,少數未被殺死的微生物或死的細菌碎片通過腸系膜淋巴管進入乳糜池,隨后通過胸導管進入左鎖骨下靜脈,之后進入血流,產生急性肺損傷甚至多器官功能衰竭。這個理論同前面的理論相同之處在于病原微生物移位后均加重了患者的全身炎癥反應。

選擇性腸道去污(selective gut decontamination,SGD)是指應用口服非吸收抗生素等方法選擇性去除腸道內致病的細菌,包括革蘭陰性腸桿菌以及共生的厭氧菌。研究顯示SGD可以減少患者術后BT的發生,降低患者的病死率,而且經口腔(口服抗生素加口腔消毒)與經腸道去污效果相近，但是Silvestri等最近的meta分析顯示:SGD可以減少多器官功能衰竭患者的人數,但是卻沒有降低病死率。作者認為,可能由于試驗中患者數量較少的原因導致了陰性結果。因此,需要更大規模的臨床試驗來回答SGD是否可以降低患者病死率這個問題。補充益生菌(probiot-ics)的原理在于平衡腸道內的微生物菌群。研究顯示,補充益生菌可以減少BT,但是對于合并器官衰竭的患者,補充益生菌卻顯示了相反的效果,增加了BT 和腸黏膜損傷。因此,補充益生菌應限于不合并器官衰竭的患者。

谷氨酰胺一直是免疫營養中重點關注的成分,關于谷氨酰胺的研究發現,它能保護胃腸黏膜屏障,降低感染發生率,但是仍不能降低住院病死率。研究表明,失血性休克后腸黏膜出現缺血再灌注損傷,腸道屏障嚴重受損。多培沙明(dopexamine)通過擴張內臟血管而增加內臟血流,明顯減輕腹部手術后患者胃腸內的炎癥反應?；谶@一認識,許多研究者應用多培沙明或其他強心藥物增加高危外科患者的內臟血流,結果發現患者的術后并發癥降低,術后住院時間縮短,但病死率沒有下降。

除上述預防措施外,中醫藥對于保護腸黏膜、防止BT亦有獨特的療效。陳德昌等報道大黃通過抑制毒素吸收、保護腸道內菌群微生態和促進腸黏膜修復從而維護腸黏膜完整性,防止BT。對于存在胃腸功能衰竭的患者,應用大黃可以降低病死率。楊小軍等報道應用丹參可以改善腸黏膜血流、減少BT,降低病死率?？梢?中醫藥在維護腸黏膜完整性和防止BT方面有獨特的效果,但是機制的研究有待進一步深入。

細菌移位毫無疑問存在,而且影響患者的預后。早期腸內營養、選擇性腸道去污(或口腔去污)、補充益生菌、免疫營養(主要為谷氨酰胺等)、增加內臟血流和中醫藥(如大黃和丹參)都是有希望的預防細菌移位的有效方法

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Reference:

【1】Dietary metabolism, the gut microbiome, and heart failure

【2】360doc登錄

【3】Psoriasis - Disease Overview and Statistics | Novartis

【4】Severe Psoriasis Tied to Risk of Earlier Death

【5】腸道細菌移位不可忽視_研究

總結

以上是生活随笔為你收集整理的银屑病与寿命的关系（调研手稿七）的全部內容，希望文章能夠幫你解決所遇到的問題。

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