精神分裂癥患者腸道微生物組調節小鼠谷氨酸-谷氨酰胺-GABA循環和精神分裂癥相關行為.

文獻導讀

很多研究表明，MGB（菌群-腸-腦）軸的紊亂可能與 SCZ（精神分裂癥）的發生有關。為了解決腸腦軸的發育與精神分裂癥有關，本文采用16S rRNA的方法來比較 SCZ 患者和健康對照(HCs)的腸道微生物群落，以評估微生物微生態失調是否與精神分裂癥發作或精神分裂癥癥狀的嚴重程度有關。然后，將SCZ患者的腸道菌群移植到GF小鼠中，以檢測 SCZ 相關的行為表型是否可通過其腸道菌群傳播。最后，為了獲得微生物活性的功能等參數，對攜帶 SCZ 腸道菌群和 HC的腸道菌群的小鼠樣本進行了宏基因組和代謝組學比較分析，以確定紊亂的腸道菌群調節宿主生理和行為的潛在機制途徑。

文獻信息

• 英文標題：The gut microbiome from patients with schizophrenia modulates the glutamate-glutamine-GABA cycle and schizophrenia-relevant behaviors in mice
• 中文標題：精神分裂癥患者腸道微生物組調節小鼠谷氨酸-谷氨酰胺-GABA循環和精神分裂癥相關行為.
• IF：11.511
• 年份：6 February 2019
• 期刊：SCIENCE ADVANCES
• DOI：10.1126/sciadv.aau8317
• 通訊作者：Peng Xie
• email：xiepeng@cqmu.edu.cn (P.X.)

文獻內容

1.實驗方法及材料

• 63例精神分裂癥患者，69例健康對照
• 糞菌DNA 提取、聚合酶鏈反應擴增和 Illumina MiSeq 測序
• 16S rRNA測序分析（V3，V4區域)
• FMT（糞菌移植實驗），將精神病患者和健康對照的糞便菌群移植到無菌小鼠
• 無菌小鼠行為測試（曠場試驗；社交能力與社交新奇偏好測驗；PPI 檢測；Y-maze；強制游泳試驗；）
• FMT模型的代謝組比較
• 糞便的宏基因組分析
• 統計分析（SPSS軟件）

2.實驗設計

SCZ 與腸道微生態失調有關，這與在重度抑郁癥 (MDD) 中觀察到的不同。這種改變可導致與 SCZ 相關的宿主腸-腦軸代謝和神經行為改變。主要流程如上圖。

3.實驗結果

• 本文比較了精神分裂癥病人和健康個體腸道菌群在OTU水平上的差異，發現精神分裂癥患者的腸道微生物組成alpha多樣性（Chao指數和Shannon指數）都低于正常對照組。
• 對SCZ和HC之間的腸道菌群組成進行β多樣性分析，發現兩個組的從目水平到OTU水平，都有一定的分離，門和綱水平也有分離的趨勢。
• 為進一步確定負責區分 HC 和 SCZ 患者的腸道菌群，本文作者進行了線性判別分析效應量 (LEfSe)分析，鑒定到了77個OTU是區分兩個組的。23個OTU在SCZ中是增加的，其余 54 種 OTU 在 SCZ 患者中相對于 HC 受試者減少，且在 SCZ 中觀察到的改變的腸道微生物組成與我們在抑郁癥中觀察到的腸道微生物組變化具有特異性（有一定的聯系）。
• 用關聯分析鑒定哪些微生物與精神分裂癥的嚴重程度（PANSS）相關，然后為了確定關鍵的判別微生物標志物，基于不同腸道微生物的相對豐度進行了逐步回歸分析。該分析顯示，SCZ 和 HC 受試者之間最顯著的偏差發生在氣球菌科（Aerococcaceae），雙歧桿菌科 （Bifidobacteriaceae），布魯氏菌科（Brucellaceae），巴斯德菌科（Pasteurellaceae）, 和理研菌科（Rikenellaceae）。
• ROC分析顯示，該微生物組能夠區分 HC 受試者與 SCZ 患者，AUC為 0.769，提示該微生物組作為SCZ的潛在診斷價值。

• 動物學實驗FMT實驗發現，移植 SCZ 患者微生物群的小鼠表現出多動，焦慮和抑郁行為減少，以及驚嚇反應增加，這表明 SCZ 微生物群受體小鼠的紊亂的微生物組成與 SCZ 小鼠模型的幾種內表型特征相關（見討論）。
• 為了鑒定上述分析得到的核心菌是否在腸道中定植，作者對精神分裂小鼠與h正常小鼠的腸道菌群進行分析，發現兩者組成有很大差異。進一步分析發現Aerococcaceae（氣球菌科），Rikenellaceae（理研菌科），以及它們的組合微生物標記物可以完全區分 SCZ 微生物群受體小鼠與它們的 HC 對應物，AUC為1，這兩個標記物在SCZ的病人以及移植他們糞便的受體小鼠都是存在的。

• 在FMT后兩周，宏基因組測序分析（盲腸糞便），確定菌的功能，通路富集分析表示，移植SCZ病人腸道菌群的小鼠與正常相比，8條通路上升，25條通路下降，SCZ 微生物群受體小鼠以脂質和氨基酸代謝基因富集為特征。

• 非靶向代謝組測序，確定是否腸道微生物組調節的代謝是否與改變的菌-腸-腦MGB 軸平行。結果證明，從 SCZ 微生物群受體小鼠獲得的糞便、血清和海馬樣本的代謝組學圖譜與 HC 微生物群受體小鼠有實質性差異。
• 具體地說，SCZ受體小鼠血清和海馬體中谷氨酰胺升高，糞便和海馬體中谷氨酸減少，海馬體中 GABA 增加。血清谷氨酸和 GABA，以及糞便 GABA 在兩組間無差異。HC 和 SCZ 受試者的這三種代謝物在皮層中觀察到顯著差異，從而證實觀察到的代謝紊亂局限于富含谷氨酸的腦區與 SCZ 中谷氨酸-谷氨酰胺-GABA 破壞最相關，這與觀察到的行為內表型相關。功能聚類分析顯示，這些差異表達的糞便、血清和海馬代謝物一致參與氨基酸代謝。

總之，這些宏基因組和代謝組學研究結果表明，腸道微生物群的改變可能通過 MGB 氨基酸和脂質代謝途徑與 SCZ 病理生理相關。

研究意義

人類 SCZ（精神分裂癥）糞便微生物組轉移至小鼠導致的腸道微生物變化并導致了 SCZ 相關行為的發作，這些 SCZ 相關行為是 SCZ嚙齒類動物模型的特征，并伴隨著腸-腦軸代謝變化。研究發現為通過 MGB （菌群-腸-腦）軸理解 SCZ 的機制提供了一個新的框架，并可能導致新的診斷和治療策略。

原文獻及參考文獻

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2.J. Long, G. Huang, W. Liang, B. Liang, Q. Chen, J. Xie, J. Jiang, L. Su, The prevalence of schizophrenia in mainland China: Evidence from epidemiological surveys. Acta Psychiatr. Scand. 130, 244–256 (2014).

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總結

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