基于人工智能算法的腫瘤代謝問題研究

• 基于人工智能算法的腫瘤代謝問題研究
• • 一、研究概述
  • • 1.1 研究背景
    • 1.2 研究現狀
    • 1.3 研究方法
  • 二、研究內容
  • • 2.1 腫瘤代謝過程和生物標志物識別
    • 2.2 腫瘤細胞與腫瘤微環境的相互作用
  • 三、思路與方法
  • • 3.1 基于數據驅動識別特定類型腫瘤微環境中癌細胞的代謝特征
    • 3.2 基因水平上分析腫瘤微環境中癌細胞與其他細胞之間的相互作用模式
  • 四、參考文獻

基于人工智能算法的腫瘤代謝問題研究

概要：近年來，惡性腫瘤（癌癥）已經成為嚴重威脅全球人類健康的主要問題之一。越來越多的研究表明，腫瘤細胞的產生、發展、轉移與消亡等現象與其所在的微環境密切相關。本研究主要從代謝組學角度研究腫瘤細胞與正常細胞的表達差異、與腫瘤微環境中各種細胞因子的相互作用，并整合多組學數據構建用于分析腫瘤代謝異常的人工智能算法模型，以及開發相應的應用軟件，為更加深入理解腫瘤的病理機制提供一個可用的視角。

關鍵字：腫瘤細胞、腫瘤微環境，代謝組學、相互作用、人工智能

一、研究概述

1.1 研究背景

惡性腫瘤（癌癥）是一種由于異常細胞不受控制地生長、超越正常界限侵入身體相鄰部位或擴散到其他器官并最終導致死亡的疾病。根據世界衛生組織資料，惡性腫瘤已經成為人類健康的主要威脅之一，每年大約有數百萬人因癌癥而死亡，其中肺癌、結直腸癌、肝癌、乳腺癌、宮頸癌等是人類最常見的癌癥類型。

（1）腫瘤代謝
幾乎所有惡性腫瘤都具有的一個表型是不受控制的細胞增殖。為了支持細胞的生長，腫瘤細胞必須對其代謝進行適應性調整，以滿足對物質和能量的需求。Otto Warburg等最先發現腫瘤細胞傾向于將氧化代謝轉換為發酵代謝，即正常細胞中大部分糖酵解形成的丙酮酸進入三羧酸循環，并通過氧化磷酸化被氧化，而腫瘤細胞中丙酮酸大部分通過發酵轉化為乳酸，這一現象被稱為“Warburg效應”[1-4]。另外，Jie Hu等[5]通過對22中不同類型的人類腫瘤細胞代謝基因的表達模式的研究發現不同腫瘤代謝情況總體相似（如核苷酸生物合成和糖酵解的上調），然而某些代謝途徑（如氧化磷酸化）的表達在不同腫瘤之間存在異質性。

（2）腫瘤微環境
隨著對腫瘤研究的深入，人們發現癌癥主要具有8種特征，包括維持增殖信號、避開生長因子、抵抗細胞死亡、促進復制永生、誘導血管生成、激活侵襲和轉移、能量代謝重編程、規避免疫破壞[6]。除此之外，腫瘤細胞還與正常細胞及其他因子共同作用，創造出“腫瘤微環境”[7-9]。

腫瘤微環境在腫瘤的發生和發展中起著重要的作用。Mehdi等通過研究導管原位癌（DCIS）細胞發現惡劣的腫瘤微環境會促使細胞通過轉錄重編程而出現Warburg效應[10]。此外，有研究發現卵巢癌細胞從它們的微環境中的脂肪細胞中獲取脂肪酸以利于其快速生長和轉移[11]。

一般地，早期腫瘤的微環境傾向于發揮抗癌作用，而晚期腫瘤的微環境則偏向于惡化病情[8]。而且腫瘤細胞的代謝是復雜和異質的，涉及葡萄糖、乳酸、丙酮酸、谷氨酰胺和脂肪酸等代謝[12]。癌細胞在不同的微環境中通過重塑來適應變化，這其中包含ATP生物能的產生、氧平衡以及營養物質的吸收等方面。由于腫瘤微環境與癌細胞之間可能存在復雜代謝相互作用，因此研究腫瘤微環境以及與代謝的關系有助于理解腫瘤組織的重塑機制與癌細胞的代謝變化特點。

1.2 研究現狀

研究腫瘤代謝，實際上是分析腫瘤細胞中一系列的生化反應，這些生化反應涉及眾多類型各異的反應物及其相關的酶。因此，研究代謝相關的物質變化情況，是大多數腫瘤代謝研究的基礎。傳統上，研究腫瘤細胞的方法包括使用經典的化學分析法[13-16]、靶向基因敲除法[17-19]、質譜成像法[20-22]等技術。這些方法在研究腫瘤代謝相關生化反應時存在識別精度高，量化準確等優點，但是存在操作過程繁瑣，個性化代謝分析不足[23]，靶向代謝路徑困難[12]，以及腫瘤微環境帶來的干擾[24]等問題。

另外，隨著生物技術的發展，腫瘤代謝研究逐漸進入一個新階段。Yapeng Su等通過單細胞多組學技術分析揭示黑色素瘤細胞耐藥途徑，為解決腫瘤細胞適應性耐藥發展的信號通路功能和代謝變化提供了關鍵和獨特的工具[25]。Chenglong Sun等利用空間代謝組學對256例食管癌患者組織種不同代謝途徑的代謝物進行定位與分析，揭示了從代謝物到酶的分子水平上癌癥發生的情況，為理解癌癥的代謝重編程提供了新的角度[26, 27]。Nan Jin等通過整合代謝組學和轉錄組學，建立了代謝特征與受體酪氨酸激酶（RTK）的致癌突變之間的聯系，為代謝靶向治療特定癌癥基因型提供了基礎[28]。

腫瘤細胞與微環境中的其他成分之間的相互作用也是腫瘤異質性的重要因素。Tania Rossi等認為微生物代謝產物可以是腫瘤微環境的重要調節因子，它們以正向或負向的方式調節炎癥、增殖和細胞死亡[29]。在胰腺腺癌中，間質相關的胰腺星狀細胞分泌丙氨酸，為癌細胞增殖提供碳和氮[30]。

1.3 研究方法

一般來說，代謝組學分析的對象都是小分子化合物。根據其研究對象和目的不同，將代謝物分析分為4個領域，包括代謝物靶標分析、代謝物指紋分析、代謝物輪廓分析以及代謝組分析。隨著測序技術和人工智能的發展，越來越多的研究者開始基于數據驅動的角度針對不同的研究問題探索具有魯棒性的代謝物分析量化方法。

眾所周知，要全面研究復雜的生物過程，必須采用綜合的方法，結合多組學數據，突出所涉及的生物分子及其功能的相互關系。研究人員開發了許多關于整合多組學數據集以及研究疾病機制的方法和工具，包括：基于多組學數據的疾病分類模型、識別生物標志物或驅動基因并用于疾病診斷的相關方法、以及有助于深入了解疾病機理的工具。

（1）多組學聯合分析
Lewis等通過構建一個自動化的生物信息管道，將轉錄組、基因組、動力學和熱力學信息整合到一種個性化FBA模型中，用于研究輻射敏感型和輻射耐受型腫瘤中氧化還原輔助因子產生的差異[31]。Chakraborty等整合ChIP-Seq和RNA-Seq數據對頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）研究發現腫瘤特異性組蛋白H3K4me3和H3K27ac與HNSCC驅動基因、表皮生長因子受體（EGFR）、FGFR1和FOXA1的轉錄改變有關[32]。

此外， Charles等利用基因組模型數據整合的路徑識別算法（PARADIGM）從多組學數據中推斷出患者特異性生物學路徑的活動情況，并在多形性膠質母細胞瘤（GBM）和乳腺癌數據集中更好地識別出了癌癥相關代謝途徑的改變[33]。Mo等假設不同的分子表型可以通過一組正交的潛在變量來預測，這些變量代表不同的分子驅動因素，提出了一個新的框架，即使用廣義線性回歸從整合基因組、表觀基因組和轉錄組譜中構建分類變量和數值變量（連續變量和離散變量）的聯合模型[34]。

（2）基于網絡的方法
相似性網絡融合（SNF）[35]是一種基于網絡的多組學數據集整合研究方法。該方法為每種類型數據創建一個單獨的網絡，然后使用非線性網絡融合方法將這些網絡融合為一個單一的相似網絡。融合步驟基于消息傳遞理論，使得每次迭代后的網絡更接近于其他網絡。基于網絡的多組數據集成（NetICS）方法為基于網絡的多組數據集成提供了一個框架，用于癌癥基因排序[36]。它預測了遺傳變異、表觀遺傳變化和mi RNA對相互作用網絡中下游基因和蛋白質(表達)的影響。該方法在有向功能交互網絡上采用單樣本網絡擴散模型，通過聚合個體排序得到群體水平的基因排序，并對所有樣本進行全局排序[37]。

（3）機器學習相關方法
機器學習方法的目標是使用算法從過去或現有的數據中學習知識，并利用這些知識對未知的變化或趨勢做出預測[38]。Xie等通過采用隨機森林（RF）和人工神經網絡（ANN）兩種機器學習算法相結合的方法研究多囊卵巢綜合征的代謝特征，識別基因生物標志物并以此建立診斷模型[39]。Feng等通過研究一組核心癌癥信號通路在癌癥患者生存分析中的相關性和影響，整合46條主要信號通路的1967個基因的表達數據和拷貝數數據，構建了一個簡化且部分具有生物學意義的深度神經網絡DeepSigSurvNet，用于生存預測[40]。Gao等基于圖分析的角度，提出了通過使用流平衡分析（FBA）方法計算代謝網絡中任意成對的代謝物之間可能的通路，以識別代謝模型中的領結結構，為進一步了解這種結構如何影響生物的代謝功能提供了新的見解[41]。

然而，盡管已經有大量方法用于發現腫瘤細胞以及確定腫瘤的發展階段，甚至還可以根據特定的標志物預測癌癥患者的預后情況，但是研究腫瘤代謝重編程仍存在一些局限性，例如：
a) 如何個性化地檢測患者腫瘤微環境中癌細胞與正常細胞的代謝異質性？
b) 正常細胞代謝網絡與癌細胞不同時期代謝網絡的結構差異是什么？
c) 腫瘤微環境中的某些代謝物或者其他類型細胞如何改變或者是否聯合影響癌細胞的基因表達？它們之間是否存在代謝干擾？
d) 宿主機體如何控制腫瘤發生，進展和轉移？

二、研究內容

2.1 腫瘤代謝過程和生物標志物識別

腫瘤的發生和發展需要癌細胞的代謝重編程[42]。**癌細胞為減輕增殖壓力和滿足生存所需的營養或能量需求，通過改變其原有的代謝途徑以達到調節生物合成和物質轉換的目的。**其中，常見的代謝過程改變有：

（1） 葡萄糖代謝。
腫瘤細胞的增殖能力強，能量需求大。與正常組織相比，癌細胞在有氧情況下利用大量葡萄糖產生乳酸，并提供癌細胞增殖所需的氨基酸和戊糖磷酸中間代謝產物。另外，葡萄糖代謝不僅包括糖酵解，還包括磷酸戊糖途徑（PPP）、己糖胺途徑、肝醣合成等，它們都在癌細胞中被重編程[43]。

然而，目前仍存在的問題是①缺乏關于糖酵解抑制劑對腫瘤內糖酵解和非腫瘤糖酵解的抑制程度差異的知識和②是否有其他代謝途徑會補償因抑制劑造成的腫瘤細胞糖酵解下降。

（2） 谷氨酰胺、絲氨酸和色氨酸代謝。
谷氨酰胺屬于非必需氨基酸類，是人體血漿中最重要的氨基酸[44]。谷氨酰胺通過中性氨基酸的Na+依賴性逆向轉運蛋白轉運到細胞質中，是SLC1A5的首選底物[45]。Huang等研究發現，SLC1A5的過表達可以刺激結腸癌細胞的生長和生存[46]。

絲氨酸作為葡萄糖和谷氨酸之后的第三大癌細胞代謝相關物質，與癌癥的發生密切有關[47]。不僅為腫瘤細胞內蛋白質、核酸和脂質的合成提供必要的前體，還可以為腫瘤細胞中氧化還原穩態的維持提供還原力[48]。然而，絲氨酸代謝是否及如何參與腫瘤轉移還不清楚。

研究氨基酸代謝的另一個獨特意義是作為癌癥免疫治療的靶標。有研究發現，色氨酸作為一種必需氨基酸，與腫瘤微環境中免疫反應的限制有關，且在人類腫瘤中經常表現為上調狀態[49]。

然而，人類腫瘤分解代謝物水平與通過不同代謝途徑的通量之間的關系尚不清楚。

（3） One-carbon代謝。
單碳代謝（1C）包括一系列相互聯系的代謝途徑，其中包括葉酸循環和蛋氨酸循環，生成1C基，進一步用于嘌呤、嘧啶和甲基化反應等基本前體的生物合成[50]。在成年人中，飲食中葉酸不足會導致貧血；在發育中的胎兒，它會導致出生缺陷，即所謂的神經管缺陷，即懷孕早期神經管閉合失敗[51]。研究表明，靶向1C代謝與治療白血病和肺癌緊密相關。

（4） 脂質代謝。
脂質是細胞必需的營養物質，是細胞膜的主要結構成分，同時也是信號分子和能量提供者。其中最常見的脂質有脂肪酸、甘油三酯、鞘脂、磷脂和膽固醇[52]。另外，異常的脂肪酸代謝與腫瘤的發生和發展有關，例如肝癌、胃癌、卵巢癌和宮頸癌等[53-55]。

2.2 腫瘤細胞與腫瘤微環境的相互作用

腫瘤發展過程中，癌細胞的代謝特性和偏好也會發生改變，即使對于同一個患者不同時期的腫瘤也會有不同的代謝特點，而且細胞代謝是一個靈活的網絡，具有較強的局部環境自適應性。**腫瘤微環境（TME）是一個復雜且不斷變化的實體，其組成因腫瘤的類型和位置而異。**一般地，在TME中包含大量的血管、免疫細胞、間質細胞、成纖維細胞（CAFs）、信號分子以及細胞外基質（ECM）等。TME與癌細胞之間的交流形成了特定的癌細胞生長和發展模式，并衍生出各種方式以幫助癌細胞逃避免疫監視。

大量研究表明，TME在腫瘤發生和治療抵抗中起著重要作用[56]。例如，Chekulayev等人在研究結腸癌細胞與基質細胞間的串擾時發現了“反向Warburg效應”[57]；成纖維細胞（CAFs）調節ECM和促腫瘤信號分子的產生，促進腫瘤生長、侵襲和轉移[58]；癌細胞和TME的某些細胞通過抑制輔助性和殺傷性的T細胞的增殖或通過促進炎癥介導的免疫抑制性調節性T細胞 (Treg) 和骨髓源性抑制細胞（MDSCs）的招募來避免或抑制免疫反應[59]。

腫瘤微環境影響癌細胞的代謝，然而它們本身很難在實驗室中被模擬出來，所以到目前為止，腫瘤細胞與TME的相互作用關系并不十分明確。

三、思路與方法

目前，代謝組學已經被用于癌癥研究的許多方面，包括腫瘤病理發現、生物標志物發現和治療效果評估等。代謝譜的變化反應了腫瘤的發生和發展過程。另一個重要的領域是個性化治療策略的探索，即個性化腫瘤生物標記的識別。與此同時，腫瘤代謝組學分析還可以融合生物分子信息、動力學數據以及其他組學數據進一步研究腫瘤細胞內代謝物的活性、追蹤代謝途徑的深層變化。

3.1 基于數據驅動識別特定類型腫瘤微環境中癌細胞的代謝特征

**腫瘤微環境是一個復雜的生態系統，其中的癌細胞通過營養富集保證能量供應，維持氧化還原平衡，并進行生物合成，進而支持腫瘤的發展。**與正常細胞相比，腫瘤細胞需要更高的分解代謝物攝取、轉移和利用率，而且具有不同或互補代謝特征的細胞群之間的代謝耦合也可能誘導癌癥發展。因此特定類型的腫瘤細胞中存在著特定的分解代謝物。

本研究，首先根據腫瘤的表達數據提取相關的代謝途徑，構建腫瘤細胞的加權代謝網絡模型，然后根據涉及到的代謝物，根據其結構相似性構建代謝物相似性網絡，同時結合TME中其他非腫瘤細胞數據，構建了一個具有生物意義的深度神經網絡，預測不同階段的腫瘤代謝特征。

3.2 基因水平上分析腫瘤微環境中癌細胞與其他細胞之間的相互作用模式

**TME是由不同細胞類型組成從而有助于控制腫瘤進展的。**一個簡單的模型是：內皮細胞和基質細胞可維持腫瘤生長，而細胞毒性T細胞 (CTL) 可抑制腫瘤發展，盡管CTL可以被某些骨髓細胞和調節性T細胞抑制以維持腫瘤生長。由于TME中的TCA循環、糖酵解等中央碳通路不僅對腫瘤細胞生長至關重要，而且對其他細胞也同樣重要。因此與癌細胞相比，研究TME中非腫瘤細胞以及正常分化的細胞的代謝和營養感知信號通路在癌癥發生、發展或不同病理過程中是如何與腫瘤細胞相互作用的問題是非常有意義的。

**本研究將按照不同的代謝通路對腫瘤細胞與其他細胞之間的關系模式分類。**這里我們將借鑒叫膠囊網絡模型（Capsule networks）。膠囊網絡是一種新型神經網絡結構，其中的CNN被封裝在相互連接的模塊中，用來處理多組學數據。這樣就可以將基因組學、轉錄組學、代謝組學等不同生物層產生的數據整合，應用動態路由（Dynamic routing）算法允許不同膠囊將任何其他膠囊的輸出作為輸入，從而使模型能夠了解每個層之間的相互作用和依賴。該方法能夠更好地分析患癌狀態下TME中不同細胞的代謝網絡及其子網絡的功能和彼此的相互作用。

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總結

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