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腦成像方法

在過去的二十年中，大腦結構和功能可視化技術的進步為醫學、生物醫學以及相關領域的研究人員研究大腦的功能和連接提供了大量的機會。各種各樣的成像技術使我們能夠精確地實現從單個分子到整個大腦的可視化。大腦成像可以發現從事不同功能(如認知、學習等)的網絡，并解釋大腦不同區域之間的功能連接，以跟蹤信息流動。一些常見的神經成像方式，包括計算機斷層掃描(CT)，磁共振成像(MRI)，經顱多普勒，正電子發射斷層掃描(PET)，單光子發射CT，電生理技術[腦磁圖(MEG)和腦電圖(EEG)]，功能性近紅外光譜(fNIRS)等。大腦成像揭示了大腦中的結構、功能和生化活動，因此成像方式可以分為：①結構成像(CT/MRI)；②功能成像(fMRI/fNIRS/MEG/EEG/PET)。

近紅外光譜系統原理及結構

NIRS是一種光學成像技術，通過分析或監測局部血液氧合水平來繪制組織的功能狀態。該技術提供了一種安全、無創、便攜、經濟的方法來評估組織的功能信息。NIRS系統使用兩個或多個近紅外波長區域(700-1100nm)的光源和光探測器來映射來自人體組織的反射光。其的原理是，組織在近紅外光波長中相對透明，只受血液中的血紅蛋白干擾，氧和脫氧血紅蛋白都吸收不同波長的光。因此，從組織反射衰減的光取決于血液氧合水平，因此它提供了一個間接的代謝活動測量。當大腦活動頻繁時，會消耗更多的氧氣來為神經元提供足夠的能量。缺氧會導致腦缺血、功能損傷和腦組織損傷，最終導致死亡。NIRS通過測量血液氧合指數水平，并在水平低于安全閾值時發出警報，從而實現對組織供氧和耗氧的持續監測。1977年，Jobsis開發了第一個使用NIRS技術來量化腦血流和氧飽和度水平的設備。隨著科技的進步和發展，NIRS技術使研究人員和醫生以最小的光損失照明腦局部區域成為可能。這為各種測量腦組織中含氧和脫氧血紅蛋白分子中近紅外光吸收的方法打開了大門。

光在組織內的傳播經歷吸收、散射和反射。NIRS的工作原理如下：組織在NIR區域相對透明，這有助于光線穿透深層結構和血液中被血紅蛋白干擾的組織；氧和脫氧血紅蛋白都吸收不同波長的光。在組織中的吸收和散射取決于波長。散射與波長成反比，因此與可見光相比，更有利于近紅外光的傳輸。相反，反射通常是光束與組織表面角度的函數。

一般來說，NIRS系統結構包括NIRS發射器、NIRS檢測器、放大單元、濾波單元和控制單元。NIRS系統架構如圖1所示。檢測單元測量來自組織的光強度的變化，并計算組織的血流動力學。近紅外發射器可以是等吸收點周圍的兩個或兩個以上波長的LED/LASER光源；波長越長，組織血流動力學的測量越精確，多檢測器和多光電距離法的空間分辨率越高。組織血流動力學可以通過分析光在組織中的傳播和使用數值方法來研究。

?圖1.fNIRS系統

光在組織中的傳播與修正的比爾-朗伯定律：當光子傳播到組織中時會被吸收、散射，并在入射點幾厘米內反射。這可以用布朗運動來定義。光線在光源和探測器之間沿著一條香蕉狀的路徑移動，這有助于測量組織的血液動力學。在大腦中，由于白質強烈散射光，光只能穿透大腦皮層深處。這種活動可以通過蒙特卡羅模擬法進行研究和可視化，并且可以通過輻射傳遞方程或修正的比爾-朗伯定律(MBLL)來分析源與檢測器之間的傳播路徑，從而量化組織的氧合水平。MBLL是NIRS系統中最常用的方程，公式如下：

?其中OD為光密度；Io為入射光強度；I是檢測到的光強；ε為分子的消光系數；C是分子的濃度；L為光源到探測器的距離；P是微分路徑長度因子，它解釋了組織散射導致的光子路徑長度增加；G是一個決定探測器測量幾何形狀的因子。氧和脫氧血紅蛋白的變化引起檢測強度的變化。當氧和脫氧血紅蛋白濃度變化時，消光系數ε和距離L保持不變，也可以假設P和G保持不變。

近紅外光譜數據采集系統

NIRS系統主要包括源、檢測器和處理單元。光源可以是等吸收點周圍兩個或兩個以上波長的任何近紅外發射器，用于以已知強度照射組織。一個探測器，通常是一個光電二極管(PD)或雪崩PD (APD)，放置在離光源(2-6cm)幾厘米的地方，對近紅外光敏感，探測到存在于組織中的減弱的光強度。如果檢測到更多的光子，二極管電流就會增加，使用跨阻抗放大器將二極管電流轉換為相應的強度。處理單元最終將傳輸和檢測到的強度的變化轉化為組織氧合的可量化值(圖2)。

圖2.NIRS系統

近紅外光譜數據可以根據源和探測器的位置以三種不同的方式記錄：

①傳輸模式NIRS

②反射模式NIRS

③多距離模式NIRS

在傳輸模式的NIRS中，數據將通過放置源和對側接收器來記錄。這種類型通常用于嬰兒的手指、耳垂或舌頭區域，以監測組織氧合，而由于信噪比差和在探測器處的強度降低，以至于它不夠敏感，不適用于在成人中記錄。在反射模式NIRS中，源和探測器相鄰放置，距離為2-6cm。這種方法假設有均勻的光吸收和恒定的光學散射效應。在多距離模式中，近紅外光譜儀使用兩個或多個探測器來精確地繪制檢查部位的組織氧合。這是空間分辨光譜中獲取精確空間信息的常用方法(圖3)。

圖3.采集方式：(A)反射模式；(B)透射模式；(C)多距離方法。

光譜儀類型

①時域近紅外光譜(TD-NIRS)，也被稱為時間分辨系統(如圖4B所示)，使用半導體或固態激光源發射幾個皮秒的光脈沖。發射的脈沖穿透到組織中，經過吸收和散射，當光子從組織中出來時，它有一個廣泛的分布，稱為時間點擴散函數(TPSF)。典型組織TPSF的特征是強度相對快速上升，峰值約為600-1000ps，然后緩慢衰減，持續時間通常為幾納秒。TD-NIRS的優點是具有較好的穿透深度和較高的空間分辨率，并具有區分吸收和散射效應的能力。但是，也存在儀器的大小和采樣率、實現的復雜性和成本等缺點。

②頻域近紅外光譜(FD-NIRS)，也稱為頻率分辨或強度調制系統(圖4C)，是利用激光二極管、LED或調制光源照射組織，利用光子計數檢測器或增益調制面積檢測器測量輸出光子的衰減、相移和調制深度。射頻調制的光脈沖穿透組織，得到的信號是傅里葉變換的TPSF。它導出的參數與TD-NIRS相同，但只在頻域中。頻域測量可用這些方法獲得：單個波長和固定的光電間距；多個波長和固定的光電間距；單個波長和多個光電間距。其優點是采樣率高，吸收和散射效果區分清晰，缺點是穿透深度不夠。

③連續波近紅外光譜儀(CW-NIRS)使用PD或APD測量通過組織的多波長光的衰減曲線。這里介紹的三種方法中，連續波(CW)近紅外光譜(NIRS)是第一個被開發的。與TD-NIRS和FD-NIRS不同，CW-NIRS方法不能產生吸收或散射效應的絕對值。CW-NIRS只能提取相對值，因此可以顯示變化值的趨勢。CW-NIRS的主要優點是NIRS系統在結構上可以簡化，使得設備既輕巧又便宜，這就是為什么目前許多商業化近紅外設備都采用了CW-NIRS方法。

圖4.光譜儀類型：(A)CW-NIRS；(B)TD-NIRS；(C)FD-NIRS。

腦電圖系統結構和原理

腦電圖(EEG)是一種非侵入性神經成像技術，可測量大腦神經元細胞的電活動。它記錄了大腦錐體細胞突觸后梯度電位的總和所引起的電壓波動，使用金屬電極收集頭皮上的電位。EEG系統是通過電極、放大器和過濾器來記錄電活動的。臨床EEG遵循國際聯合會10-20系統，將電極置于頭皮區域。EEG是診斷癲癇、腫瘤和其他腦部疾病的最佳方法。EEG信號的正常范圍為0.5~100Hz，具有良好的時間分辨率，但空間分辨率較差。高時間分辨率也使EEG成為觀察頻域表征的重要腦成像方式之一，使其適合于腦功能連接的研究。

數十億的神經元負責大腦的電活動。動作電位的出現是由于離子在細胞膜上的交換，同種電荷的離子相互排斥，產生局部電流，這種現象稱為容積傳導。這種局部電流主要是由于Na+、K+、Ca++和Cl-離子按膜電位控制的方向被推出膜外。金屬電極(通常為Ag/AgCl)與大腦或頭皮表面接觸，在該位置采集局部電流產生的電位。記錄下大腦表面任意兩個電極隨時間變化的電勢差，我們就得到了腦電圖。腦電圖反映了數十億具有相似空間取向的錐體神經元的同步活動總和(圖5)。

圖5.興奮性突觸引起的神經元突觸前和突觸后的活動和動作電位。

頭皮上的EEG活動顯示不同頻段的振蕩。這些帶中的每一個都與大腦的各種功能狀態有關(例如，思考、睡眠、學習)。這些頻帶被稱為腦電波，并被分為四大類(圖6)：

Delta (0.5-4Hz)

Theta (4-8Hz)

Alpha (8-13Hz)

Beta (13-30Hz)

這些腦電活動本質上是正弦的，通常在頭皮區域進行從峰到峰的測量，范圍在0.5μV到100μV之間。利用傅里葉變換對原始腦電信號進行頻譜分析。在功率譜中，不同頻率的正弦波的貢獻是可見的。雖然頻譜是連續的，范圍從0Hz到采樣頻率的一半，但個體的大腦狀態可能使某些頻率更占優勢。

?圖6.典型腦電波

腦電圖數據采集系統

EEG電極對頭部表面的電位變化很敏感。兩個電極之間的電勢差在微伏范圍內，用放大器將其放大到可以精確進行數字化處理的范圍。模數轉換器將模擬數據轉換為數字，計算機或任何相關設備存儲和顯示所記錄的數據。整個數據記錄設置如圖7和圖8所示。

圖7.(A)雙極導聯；(B)單極測量。

圖8.EEG數據記錄裝置

關于電極放置程序，10-20電極放置系統是國際腦電圖和臨床神經生理學聯合會在1958年采用的標準化物理電極放置程序。在此過程中，為了覆蓋大腦的所有區域，頭部被分割成與顱骨主要標志(鼻根、枕骨隆突和耳前葉)成比例的距離。標簽10-20以百分比表示耳朵和鼻子之間的距離，并在那里選擇電極點。電極放置位置根據鄰近的大腦區域進行標記：F(額)，C(中央)，T(顳)，P(后)和O(枕)。大腦左半球的電極點名稱為奇數，右半球為偶數。按照慣例，從主體的角度來考慮左右半球(圖9)。

圖9.10-20電極放置

fNIRS和EEG系統在腦成像中的應用

腦電圖(EEG)和功能性近紅外光譜(fNIRS)是嬰兒和兒童研究中常用的神經成像技術。EEG-fNIRS可以無創地實時測量被試的大腦活動。兩種方式測量不同的生理信息，EEG反映的是腦電活動(神經元放電)，而fNIRS反映的是血容量和氧合狀態。將兩者結合起來可以以較低的成本提供有關大腦狀態的高時間和空間分辨率的信息。目前，有研究已經探索了將這兩種模式結合起來進行大腦活動的測量。

EEG-fNIRS在評估認知和心理科學方面是一個很有前途的工具，因為它提供了便攜式和低成本的系統，在測量神經活動方面相對來說比較容易。EEG-fNIRS也是嬰兒和兒童神經成像的理想選擇，因為它不需要被試保持完全靜止不動，而是允許他們在環境中自由地互動。此外，由于與成人被試相比，嬰兒的頭皮和顱骨更薄，因此EEG和fNIRS對大腦的敏感度也更高。這些優勢使得fNIRS被廣泛應用于典型和非典型神經發育的研究中，包括面孔加工、數字加工、語言習得、社交和神經運動發育等。對典型功能發育的研究主要集中在注意缺陷多動障礙和自閉癥譜系障礙。

理想地研究社會大腦包括想象在自然環境中進行社會互動的人。超掃描技術是一種通過測量兩人或多人在實時互動中同時進行的大腦活動來實現這類研究的技術。到目前為止，各種成像方式如fMRI、MEG、EEG和fNIRS已被用于超掃描研究。其中，fNIRS和EEG是最合適的模式，因為它們提供了社會互動所需的自然環境，而EEG在超掃描過程中結合fNIRS可以對社會互動的本質提供寶貴的見解。

腦生物標志物

根據生物標志物工作組的定義，生物標志物被定義為一種被客觀測量和評估的特征，作為正常生物過程、致病過程或治療干預的藥物學反應的指標。生物標志物作為一種工具，使得醫學領域的研究人員在預測疾病的開始、診斷和進展或簡單地排除疾病障礙方面的工作變得更加容易。目前，還沒有生物標志物滿足大腦的所有這些標準。生物標志物可以根據其適應技術大致分為臨床生物標志物、生化生物標志物和成像生物標志物(圖10)。

圖10.腦生物標志物分類

特異性疾病的標志物

研究人員一致認為，單一的生物標志物可能不足以反映某種疾病的復雜性。對于一些神經退行性疾病來說，開發和識別生物標志物是一種非常簡單的方法，但對于阿爾茨海默癥和肌萎縮側索硬化癥和PD這些神經退行性疾病來說，生物標志物相對缺乏。人們不斷采取許多措施來探索生物標志物。其中，阿爾茨海默癥神經成像計劃(ADNI)于2004年啟動，ADNI在發現阿爾茨海默癥的生物標志物方面取得了重要進展，并重新激發了專注于疾病治療的研究。此外，邁克爾·j·福克斯帕金森研究基金會表示，生物標記物可以根據疾病的進展和現存的疾病進行分析。一個進展性生物標記物(或進展性標記物)可以通過其隨著疾病進展而變化的性質來測量。診斷性生物標志物可以通過與疾病存在相關的生理特征來測量。進展和診斷標記將有助于轉變治療神經退行性疾病的方法。

關聯生物標志物

生物標志物是識別和解決真正問題的最佳方法之一。理想的生物標志物可以作為揭示疾病的主要催化劑，能夠通過干預改變疾病。為了確定潛在的最佳生物標志物，請參考Austin Bradford Hill制定的關于分析關聯確定因果關系的指南。Hill提出了九個方面的聯系來評估職業和環境暴露與疾病結果之間的無數假設關系。它們是關聯強度、一致性、特異性、時間性、生物梯度、合理性、連貫性、實驗性和類比性。這些關聯的許多方面可以整合到機制中，以發現特定疾病的最佳生物標志物。

理想的替代生物標志物

當與疾病相關的紊亂生理過程和干預行為的機制被徹底明晰時，替代終點最有用。理想的替代生物標志物應當具備這些品質：適應不同的神經退行性疾病；是疾病發生或改變的根本原因；穩健適應疾病的進展和診斷；與神經退行性過程的膨脹/損耗成正比；必須能夠通過生物標志物的中期變化來預測疾病進展中的持久變化；適用于具有不同特征的各種人群(如年齡、性別、種族)；測量方法可重復使用；使用安全。

生物標志物：優勢和局限性

生物標志物成本低，更容易測量。生物標志物還有助于識別和確定自然歷史中最早事件的順序，減少疾病和暴露的錯誤分類程度，以及有助于建立可變性和效應修正。同時，生物標志物也存在一些問題：執行成本較高；有時間限制；容易出現實驗室錯誤。除此之外，還存在一些局限性，如在啟動發現階段之前缺乏不同的選擇程序，在識別生物標志物表征/驗證策略方面缺乏變化，以及臨床試驗中使用的分析技術缺乏穩健性。

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總結

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