腫瘤細胞多藥耐藥的產(chǎn)生機制，具體可查看http://www.cmed.org.cn/html/87/n-12487.html　　MDR現(xiàn)象是Biedler[2]在1970年首次發(fā)現(xiàn)，之后國內(nèi)外對MDR進行了廣泛而深入實驗與臨床研究，目前研究腫瘤耐藥機制主要是從MDR基因表達的產(chǎn)物入手，探討此類產(chǎn)物引起的耐藥機制。目前認為可能有以下幾種原因。　　1.1 MDR基因及P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)　　MDR基因在人類有二種：MDR1和MDR2，其中MDR1與腫瘤的多藥耐藥有關(guān)，MDR2的功能不清楚，但MDR1和MDR2基因序列具有較高的同源性。人類MDR1基因位于第7號染色體長臂上，含有28個外顯子，內(nèi)含子與外顯子交界符合經(jīng)典的APG配對，全長為4.5kb，含有一個開放讀框，編碼1280個氨基酸多肽，經(jīng)糖基化后形成170kU的P-gp。它屬于ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運蛋白超家族成員之一，由兩個同源部分組成，每個部分都包含6個疏水跨膜區(qū)和1個具有高度保守ATP結(jié)合位點的親水區(qū)，親水區(qū)可能含有2個核苷酸結(jié)合位點，而疏水區(qū)則含有多個與MDR有關(guān)的藥物結(jié)合位點[3]。P-gp還具有能量依賴性“藥泵”功能，其能將細胞內(nèi)帶陽性電荷的親脂類化療藥物逆濃度泵至細胞外，使得細胞內(nèi)化療藥物達不到有效作用濃度而產(chǎn)生耐藥性。這種由P-gp介導(dǎo)的多藥耐藥稱為典型多藥耐藥?！　『螚頪4]等研究發(fā)現(xiàn)P-gp的過度表達可能參與了乳腺癌的原發(fā)耐藥機制。MDR1基因及蛋白表達產(chǎn)物P-gp高表達臨床上與腫瘤化療耐藥復(fù)發(fā)和預(yù)后密切相關(guān)?，F(xiàn)在認為P-gp作用機制是[5]：當(dāng)抗癌藥進入胞漿膜，被識別并外排，當(dāng)具有疏水結(jié)構(gòu)域的抗癌藥彌散通過胞漿膜時，遇到兩側(cè)擴散來的多藥耐藥運載體，運載體利用兩個ATP結(jié)合位點上的能量將藥物泵出細胞外，胞膜胞漿中產(chǎn)生的疏水代謝產(chǎn)物作為轉(zhuǎn)運體的潛存底物，且這種通路不止一條。化療及其他藥物單一的長期治療激活了P-gp的功能，使得藥物在細胞內(nèi)積蓄減少，從而產(chǎn)生了腫瘤的多藥耐藥。　　1.2 拓撲異構(gòu)酶Ⅱ(topoiso2merase,Tope) 　　DNA拓撲異構(gòu)酶(Topo)是在DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和染色體分離中起重要作用的核酶。許多化療藥物以TopoⅡ為靶點，干擾基因正常的斷裂重接過程，導(dǎo)致基因破壞和靶細胞的死亡。腫瘤細胞內(nèi)TopoⅡ表達水平下降，使腫瘤對抗腫瘤藥物敏感性下降，可引起腫瘤細胞的耐藥。在對93例SCLC化療患者進行的Ⅲ期臨床研究中[6]，研究者用免疫組織化學(xué)法對支氣管鏡活檢組織中拓撲異構(gòu)酶－Ⅱ的表達情況進行了分析，發(fā)現(xiàn)拓撲異構(gòu)酶-Ⅱ的表達水平與化療有效率有關(guān)，高表達的肺癌患者生存率明顯高于低度或中度表達者。李占文[7]等采用免疫組化法對78例術(shù)前未行化療患者的乳腺癌組織切片中TopoⅡ的表達進行分析，發(fā)現(xiàn)TopoⅡ的陽性表達率為73.1%，據(jù)此認為TopoⅡ的表達與乳腺癌MDR有一定關(guān)系。乳腺癌組織的原發(fā)MDR與TopoⅡ的表達有關(guān),化療前對它們進行檢測可為化療藥物的選擇及預(yù)后判斷提供參考依據(jù)?！　?.3 細胞凋亡(programmed cell death)　　腫瘤細胞對凋亡的耐受是MDR的重要機制之一，近來研究表明多數(shù)細胞毒制劑通過誘導(dǎo)凋亡來殺傷細胞治療腫瘤，研究發(fā)現(xiàn)細胞凋亡相關(guān)基因如bcl-2，突變P53等的過度表達與腫瘤的發(fā)生有關(guān)，細胞凋亡相關(guān)基因為耐藥的靶分子，可與其他途徑共同介導(dǎo)[8]。　　1.4 多藥耐藥相關(guān)蛋白基因(multidrug resistance associate protein,MRP)　　Cole等[9]在研究小細胞肺癌耐藥株H69AR(對阿霉素耐藥)過程中發(fā)現(xiàn)MRP基因。近年來Kruh等[10]從白血病耐藥細胞株HL60R中所獲得的MRP2cDNA裝入到人pCEV27噬菌體質(zhì)粒嵌合體中，再轉(zhuǎn)染NIHP3T3細胞，用MTT法檢測發(fā)現(xiàn)阿霉素50%抑制濃度IC50在轉(zhuǎn)染后的細胞較轉(zhuǎn)染前升高2.7倍，對與阿霉素結(jié)構(gòu)不同的長春堿、足葉乙甙也產(chǎn)生耐藥，可知MRP直接參與MDR。楊波[11]等通過檢測MRP蛋白的表達, 發(fā)現(xiàn)SACC/DDP細胞的細胞漿中以及細胞膜上MRP蛋白的表達率很高可能是涎腺腺樣囊性癌細胞產(chǎn)生多藥耐藥的機制所在。目前研究認為MRP耐藥與mdr-1的基因3擴增、mRNA和p-170膜蛋白（p-gp）表達升高有關(guān)，MRP可識別化療藥物，并與之形成耦合物，導(dǎo)致細胞內(nèi)藥物濃度降低或分布改變，而發(fā)生腫瘤耐藥?！　?.5 蛋白激酶C(proteinkinaseC,PKC)　　PKC是一種鈣磷脂依賴性蛋白激酶，參與細胞內(nèi)生物信息傳遞，表達與P-gp的功能有密切關(guān)系。具有MDR表型的腫瘤細胞中， PKC可通過促進P-gp的磷酸化增強其藥泵功能，導(dǎo)致MDR的產(chǎn)生。最近研究發(fā)現(xiàn)PKC抑制劑可以抑制胃癌細胞中P-gp的表達和逆轉(zhuǎn)其耐藥性，促進腫瘤細胞的凋亡，可能對MDR1的表達有調(diào)節(jié)作用[12]。　　1.6 caveolin　　caveolin是細胞膜呈歐米伽（Ω）樣內(nèi)陷的微結(jié)構(gòu)，直徑約為50～100nm。caveolin可以從細胞膜上分離出來，形成細胞質(zhì)內(nèi)的膜小體。caveolin是特化的細胞膜微結(jié)構(gòu)域，它由其特異性的被覆蛋白caveolin及多種脂類分子和膜蛋白組成，在細胞外分子的內(nèi)化、信號的跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)和膽固醇的轉(zhuǎn)運過程中起著重要的作用。新近的研究表明，caveolin及其某些組成成分在腫瘤多藥耐藥細胞中表達上調(diào)，并有可能參與了腫瘤細胞多藥耐藥性的形成。研究顯示，長春堿誘導(dǎo)耐藥的卵巢癌細胞skvlb1和紫杉醇誘導(dǎo)耐藥的肺癌細胞 A549-T24顯著上調(diào)了caveolin-1的表達[13]。

中藥對腫瘤細胞的多藥耐藥性的逆轉(zhuǎn)作用 腫瘤細胞的耐藥性限制了化學(xué)藥物的治療效果，是化療失敗的主要原因。據(jù)統(tǒng)計，90％以上接受化療的腫瘤患者的死亡與耐藥有關(guān)。根據(jù)腫瘤細胞的耐藥特點，耐藥可分為原藥耐藥(PDR)和多藥耐藥(MDR)兩大類。前者指僅對誘導(dǎo)藥物產(chǎn)生耐藥性而對其他藥物不產(chǎn)生交叉耐藥性；后者指腫瘤細胞對某種化療藥物產(chǎn)生耐藥性，對其他結(jié)構(gòu)上無關(guān)、作用機理各異的化療藥物也產(chǎn)生交叉耐藥性。 有關(guān)MDR的形成機制近年來已成為國內(nèi)外學(xué)者研究的熱點之一。并相繼開發(fā)出各種逆轉(zhuǎn)劑，但這類藥物毒副作用明顯。因此，人們開始從中草藥中尋求有效成分或復(fù)方以逆轉(zhuǎn)MDR，并已初見成果。 鈣通道阻滯 一些中藥如川芎、丹參、赤芍、大黃、桃仁、補骨脂、人參等具有鈣通道阻滯作用，我國學(xué)者受到鈣通道阻滯劑異搏定抗多藥耐藥作用的啟發(fā)，做了大量中藥逆轉(zhuǎn)MDR的研究。證實中藥鈣離子通道阻滯劑人參皂苷單體(Rb1)可以逆轉(zhuǎn)白血病多藥耐藥細胞系(K-562／HHT)的多藥耐藥性，并呈劑量依賴性；雙芐基異喹啉類生物堿是具有鈣通道阻滯作用的中藥單體，在體外實驗中有MDR逆轉(zhuǎn)活性，其作用機理與異搏定相似，均有膜調(diào)節(jié)作用。 漢防己甲素是一種類鈣拮抗劑，江蘇省鎮(zhèn)江市第一人民醫(yī)院許文林等發(fā)現(xiàn)它在體外能提高柔紅霉素、長春新堿等殺滅白血病細胞的能力，抑制細胞的MDR特性；臨床試驗也證明，漢防己甲素具有對化療藥物的增效作用，其作用機理可能是逆轉(zhuǎn)MDR，并能降低化療藥物引起的毒副作用。此外，也有報道顯示漢防己甲素逆轉(zhuǎn)MDR與細胞膜P-糖蛋白（P-gp）有關(guān)。 影響P-gp表達水平 南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京第一醫(yī)院田韌等觀察了42例被臨床判斷為對化療藥物不敏感的晚期胃癌患者。他們將這些患者隨機分為單純化療組、欖香烯乳聯(lián)合化療組及單純欖香烯乳治療組3組。結(jié)果表明，3組的緩解率不同，并且有顯著性差異，提示欖香烯乳能逆轉(zhuǎn)腫瘤的MDR。 北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院胡凱文等證明浙貝母中的主要活性成分貝母乙素的鹽酸鹽在無細胞毒劑量下，能使阿霉素對P-gp過度表達的多藥耐藥細胞株的殺傷活性提高5倍，能降低細胞膜上P-gp的表達，增加胞內(nèi)化療藥濃度，而且其化學(xué)結(jié)構(gòu)完全不同于異搏定等。 其他 中國中醫(yī)研究院胡艷平等證實川芎嗪(TMP)具有逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞MDR的作用。他們在建立阿霉素(ADR)小鼠艾氏腹水癌(EAC)產(chǎn)生MDR的體內(nèi)模型基礎(chǔ)上，觀察到TMP和維拉帕米(VP)改變谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶(GST)活性，糾正MDR，但并不影響對化療敏感的細胞活性。用5，5-二硫?qū)ο趸郊姿?DTNB)直接法測定谷胱甘肽過氧化物酶(GST-Px)活性，結(jié)果顯示TMP與ADR合用能顯著降低EAC-／Adr內(nèi)GST-Px活性，并具有劑量依賴性。 第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院梁蓉等發(fā)現(xiàn)在非細胞毒性范圍內(nèi)，TMP能增加腫瘤MDR細胞對多種化療藥物的敏感性。其逆轉(zhuǎn)效果與化療藥物種類有關(guān)。并推測TMP逆轉(zhuǎn)MDR機制主要是通過降低細胞凋亡相關(guān)基因bcl-2水平而促進耐藥細胞凋亡；通過下調(diào)P-gp蛋白表達以增加細胞內(nèi)化療藥物濃度。 南京醫(yī)科大學(xué)的潘啟超等對粉防己堿、蝙蝠葛堿等進行研究發(fā)現(xiàn)，它們均能增加ADR對耐藥MCF-7／ADR細胞的細胞毒作用，增加ADR在MCF-7／ADR細胞內(nèi)的積累，而對敏感的MCF-7細胞無影響；另有研究發(fā)現(xiàn)粉防己堿可逆轉(zhuǎn)MCF-7多藥耐藥細胞的抗凋亡作用。

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總結(jié)

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